错配修复基因及其及妇科肿瘤关系

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1、错配修复基因及其及妇科肿瘤关系近年来，妇科三大恶性肿瘤：卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌的发生率逐渐上升，发病年龄也逐步趋于年轻化，严重威胁着妇女的健康和生命，且卵巢癌更因其位置深，早期症状不明显，难以早期诊断和治疗。随着分子生物学技术的发展，人们认识到癌是一种基因病，有多种基因参与肿瘤的发生、发展，因此，对妇科肿瘤发生、发展中相关基因的认识，是对其防治的关键。新近的研究结果表明，在与肿瘤发生有关的基因中，除癌基因、抑癌基因和凋亡基因、抗凋亡基因外，还存在着一类基因，即错配修复(mismatchrepair,MMR)基因［1,2］。对错配修复基因的发现和研究，是近年来分子生物学研究领域

2、的一项重大进展，现对其研究概况及其与妇科肿瘤的关系作一综述如下：�1错配修复基因的发现�12在肿瘤研究领域中，结直肠癌(colorectalcancer,CRC)的分子发病机理研究是近年来肿瘤分子生物学研究中最为活跃且进展最快的领域之一。15%的CRC与遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditarynon－polyposiscolorectalcancer,HNPCC)综合征有关［3］。Lynch等最先提出了HNPCC的概念，并于1991年提出了该病的基本标准［4］：①至少有３名家族成员患有组织学证实的结直肠癌，其中1人为另外2人的一级亲属，并需排除家族性结直肠息肉病；②至少连续

3、两代受累；③其中1人的结直肠癌在50岁以前即已经明确诊断。在部分HNPCC家族中，大肠以外的器官，如子宫、卵巢、胃肠等消化及泌尿生殖道也易发生恶性肿瘤［1］。遗传分析表明，HNPCC综合征是一常染色体显性遗传性疾病，但具有遗传的不稳定性。该综合征除有癌肿发生的家族聚集性外，往往发病年龄轻，提示遗传易感性起主要作用［3］,因此寻找HNPCC易感基因和遗传缺陷成为研究的热点。Vogelstein和delaChapelle研究小组于1989年开始合作鉴定这一基因的存在。他们用遗传连锁分析技术在这些家族中寻找HNPCC肿瘤易感基因。如果有一标记与该疾病间有明确的连锁关系，就意味着该标记可

4、能位于或邻近于这一致病基因。然而对一些已知的与结肠癌发生相关的基因如：P53、DCC和APC基因等的连锁分析表明，这些基因与HNPCC的遗传易感性无关。随后又重点对两大HNPCC家族用250种分布于整个基因组的标记进行连锁分析，仍未得到结论。这时一个27岁的癌家族成员患了结肠癌，这使他们更加坚定地认为HNPCC的发生确有遗传因素参与［3］。�12此时，法国的Weissenbech研究组发现一组新的DNA标记，即微卫星DNA(micro－satelliteDNA),为DNA短重复序列，它们散在分布于整个基因组，其重复单位数量的改变可以产生高度多态性，因而个体间差异很大，但在家系中可

5、以稳定地遗传，这些特点使之为遗传连锁研究提供了高度有信息性的标记［5］。有人研究了345个微卫星标记，并将其应用于HNPCC基因的连锁分析，初步认为HNPCC基因的染色体位置很可能在2p15－16［1］，并暂时命名为FCC，后发现该基因为大肠杆菌错配修复基因mutS的同源体，遂更名为hMSH2基因［2，6］。�由于hMSH2基因突变无法解释所有具有遗传不稳定性的肿瘤发生，Vogelstein等推测除hMSH2外，大肠杆菌中几种错配修复基因的任何一种改变均可导致肿瘤细胞的遗传不稳定性，因此，除mutS外mutL的同类物也与人类HNPCC发生有关［7］。于是他们用EST(expres

6、sedsequencetag)法又鉴定出3个与大肠杆菌mutL末端极其相似的基因，其中与mutL最相似的被命名为hMLH1，另两个被分别命名为hPMS1和hPMS2［8，9］。�2错配修复系统的功能�遗传信息的准确传递对于细胞、机体乃至整个种系的生存和延续是至关重要的。在生物进化过程中，细胞内逐渐形成了一整套有效的机制以保证遗传信息稳定而真实的代代相传，而错配修复就是其中之一。�12DNA通常是按照碱基互补原则以A和T,G和C之间形成氢键而保持稳定的双螺旋结构，当双螺旋DNA之间的配对碱基由于各种因素的作用而发生配对错误(mispairing)时，就形成了DNA错配(mismat

7、ch)。核苷酸错配可见于三种情况，即DNA物理损伤、DNA复制过程中核苷酸的错误掺入以及基因重组。当错配发生时，细胞内特异的酶系统即错配修复系统对错配碱基进行修复。�2.1原核生物错配修复系统对错配修复的研究最初是在大肠杆菌进行的，因而对其了解最彻底。大肠杆菌的mutHLS系统是最活跃的错配修复系统。该系统含４个基因，即mutS、mutL、mutH和mutU，他们分别参与错配修复过程的不同环节，与螺旋酶、核酸外切酶Ⅰ和DNA聚合酶Ⅲ一起对DNA错配进行修复，这种修复机制被认为是一