PTEN与妇科肿瘤

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1、医学论文-PTEN与妇科肿瘤                   作者：徐韶杰(综述)，陈春玲，董稚明【摘要】 妇科肿瘤是女性常见的肿瘤，其发生、发展与癌基因激活和抑癌基因失活关系密切。PTEN是新近发现的一种抑癌基因，其编码的产物具有磷酸酶活性，在细胞生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等方面具有重要作用，现就PTEN的结构、与细胞信号转导和细胞凋亡的关系及其在妇科肿瘤的发生、发展及治疗中的作用作一综述。【关键词】 PTEN;妇科肿瘤;抑癌基因PTEN(phosphataseandtensinhomologydeletiononchromosom

2、eten)基因也称MMACI基因，是迄今发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因，可通过基因突变、DNA甲基化等方式失活，主要表现为基因缺失、蛋白表达减少。其不仅有脂质磷酸酶活性,还有蛋白磷酸酶活性,通过这两种活性和负性调控三条途径[1，2](PI3K/AKT/PKB信号传导通路;焦点粘附激酶,FAK途径;细胞分裂素激活的蛋白激酶,MAPK途径)来调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡、粘附、迁移和血管生长等，在维持细胞的增殖、分裂、迁移和凋亡等方面具有重要作用。所以PTEN基因的研究对肿瘤的早期诊断和基因治疗具有重要价值。　　1PTEN基因

3、蛋白结构及特点　　PTEN是1997年Li等发现的一种新的抑癌基因，定位于人类染色体10q23.3上，含9个外显子、8个内含子。cDNA序列包含由1209个核苷酸组成的开放阅读框架，编码403个氨基酸组成的蛋白质;分子量为47122u。正常人PTENmRNA为5.5kb,在胎盘、心脏、脑、肺和肾等组织的表达水平较高。TGF-β具有快速下调基因mRNA表达作用。同年，Steck等也发现了定位于10q23.3染色体上的抑癌基因，在多种肿瘤中有缺失和点突变，故命名为多种晚期癌突变基因(MMACI)[3、4]。　　蛋白结构决定其功能，近年对PTEN

4、蛋白的晶体结构分析表明，PTEN具有多个结构域包括氨基酸(即N端)的磷酸酶结构域，中间的C2结构域和羧基端(即C端)结构域3个部分。N端的磷酸酶结构域，包括PTEN蛋白肽链的第1～185位氨基酸残基。该结构域含有使PTEN蛋白具有肿瘤抑制活性的磷酸酶基序及细胞张力蛋白(tensin)、辅助蛋白(auxilin)同源的序列，是PTEN发挥蛋白磷酸酶活性和脂质磷酸酶活性所必需的。C2结构域(185～351位氨基酸)与磷脂结合，有利于PTEN蛋白在细胞膜上有效定位。羧基端(C端)包括肽链剩下的50个氨基酸，其分降解基序PEST序列及一个PDN基序

5、，PTEN可与PDZ蛋白相互作用，这可能有利于PTEN蛋白质的稳定及与其他蛋白质相互作用[5、6]。　　2PTEN基因蛋白的功能　　PTEN利用其脂质磷酸酶活性，使其底物3，4，5-三磷酸肌醇(PIP3)去磷酸化而失活，从而阻止PIP3与蛋白激酶B(PKB)的结合激活，诱导细胞凋亡和周期阻滞。此外，PTEN利用其蛋白磷酸酶活性，使局灶粘附激酶(FAK)脱磷酸，从而抑制整合素介导的细胞粘附和迁移。PTEN尚可使接头蛋白Shc脱磷酸而抑制生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的募集，继之抑制丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK),从而抑制细胞的生长和分化

6、。其编码蛋白质即蛋白酪氨酸磷酸酶，定位于细胞浆，具有磷酸酶活性，在细胞生长、发育、细胞信号传导和细胞凋亡等过程中起着重要作用[7，8]。当PTEN基因缺失、突变或表达失常时，就失去了对细胞生长、粘连、转移和浸润的调控，导致多种肿瘤的发生发展[9]。　　2.1PTEN调控细胞增殖周期磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是PI3K/AKT信号途径的上游调节激酶，一些细胞生长因子(如IGF、EGF等)与其细胞膜上的受体结合后激活PI3K，后者使二磷酸肌醇(PIP2)磷酸化成PIP3。PIP3作为细胞内第二信使，随后激活PI3K/AKT信号途径中的一系列激

7、酶，进而活化PI3K/AKT，促进细胞生长，阻断凋亡。PTEN作为PIP3的磷酸酶，可使PIP2向PIP3的转化发生逆转，从而抑制PI3K的磷酸化作用，阻断AKT及其下游激酶的活性，使细胞周期阻滞在G1期或促使细胞凋亡，对细胞的生长起负调节作用。当PTEN基因发生突变或丢失而失活时，细胞内PIP3的水平增高，PI3K/AKT的信号传导加强，细胞无限增殖形成肿瘤[10，11]。因此可认为PTEN之所以能诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞，关键在于拮抗了PI3K/AKT信号途径。此信号途径与PTEN的动态平衡是机体对细胞增殖、存活进行分子调控的重要途径

8、之一。若某些因素破坏了这个动态平衡，机体就可能发生肿瘤。　　研究表明[12]，PTEN还通过选择性抑制有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径来调节细胞增殖、分化和凋亡。MAPK是