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1、3-,淀粉样肽氧化应激损伤在大鼠Alzheimer病中的作用作者：苗建亭李柱一林宏雷革胜李宏增宿长军朱琳游国雄【关键词】阿尔茨海默病关键词:阿尔茨海默病；3-淀粉样肽;氧化应激摘要：目的探讨氧化应激在阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）发病中的作用.方法参照Nabeshima方法，用立体定向方法将淀粉样肽（0-AP1-4O,10Pg）注入大鼠侧脑室建立大鼠AD模型，分别于1，2和3wk时测定血液和脑组织中过氧化氢酶（CAT）、总抗氧化能力（T-A0C）、胆碱酯酶（ChE）的含量及其学习记忆能力，并进行相关分析.结果3-AP注射后1wk，脑组织中ChE，CAT,T-AO
2、C较对照组明显降低（±），（士）和（土）kU•g-1（P），T_A0C自lwk始较对照组呈下降趋势，至3wk时明显降低（士，P），T-AOClev-eldecreasedfromlwkto3wk［（土）kU-g-1,P）.对照组始终未出现学习记忆障碍（P＞）.而实验组术后1，2和3wk所需电击次数较术前和对照组明显增加（P），而在3wk时显著下降（P0C较对照组呈下降趋势，至3wk时明显降低（）.而ChE始终无明显变化（Tab2）.脑组织ChE,CAT,T-
3、AOCP-AP注射后lwk,脑组织中ChE,CAT,T-AOCk时ChE，CAT，T-AOC较对照组明显降成绩呈负相关（r=-，表2
4、血清ChE，CAT,T-AOC变化略表3脑组织ChE,CAT,T-AOC变化略3讨论AD是一种多原因引起，涉及多种病理机制和出现多种病理表现的“多因异质性疾病”[1，6，7].越来越多的证据表明，3-AP是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素.目前多数学者认为，3-AP在大脑皮层内的蓄积是AD病理发生过程中的一个早期必然事件，超前于其他脑区损伤和临床症状数年[8].在发生顺序上，P-AP的出现早于神经纤维缠结、轴索缺乏营养等病理变化以及临床症状.3-AP在一定条件下能表现出神经毒性，一是增强或放大各种伤害刺激如低血糖、兴奋毒素、自由基等的细胞损伤效.二是直接的细胞毒性.3
5、-AP的神经毒性涉及到复杂的分子机制，主要包括促进自由基的形成、破坏细胞内的Ca2+稳态，降低K+通道的功能，增加致炎细胞因子引起的炎症反应[9，10].近年来，有关氧化应激过度与自由基毒性在AD发病中的重要作用已成为人们研究的焦点[11].本结果表明，3-AP注射后2，3wk,脑组织中ChE,CAT,T-A0C较对照组明显降低.中枢胆碱能系统是维持高级神经功能活动记忆、思维和智能的重要介质，脑组织中ACh代谢酶ChE活性含量下降则提示机体内中枢胆碱能系统的功能降低.随时间延长，CAT和T-AOC下降越显著，机体的抗氧化能力越低.同时ChE的减少，动物的学习记忆能力亦明显降低，且两者间呈正
6、相关，这说明氧化应激是AD形成的一个重要因素.而在外周血中ChE和CAT下降不明显，T-AOC自lwk始较对照组即呈下降趋势，至3wk时明显降低.随时间延长，机体的抗氧化能力下降，动物的学习记忆能力亦明显降低，且两者间呈正相关.这表明在AD的形成过程中，氧应激起着非常重要的作用.在正常情况下，自由基的产生和消除的速率维持着一种动态平衡，氧应激的产生过程是这种平衡被打破的过程，这种平衡的破坏可被0-AP肽段等因素诱发[12].活性氧（如•0H）大多能促使蛋白过氧化、脂质过氧化及核酸过氧化，在线粒体有氧呼吸过程中产生的超氧阴离子，进一步形成羟自由基（.0H）等活性氧，引起线粒体损伤;线粒体功能
7、紊乱改变了淀粉样蛋白的代谢过程，使得AD患者脑中出现了淀粉样变性，AD线粒体损伤导致了氧应激加剧.P-AP诱导的转录因子NF-kB活性的阻断和钙离子浓度升高同线粒体功能缺损有关，0-AP诱导的线粒体功能缺损包括线粒体膜的去极化、氧消耗减少和组成线粒体电子传递键的复合物1，II，III的功能阻断；3-AP能引起线粒体活性氧的产生，诱导早老性AD的发生[13-15].AD中线粒体的损伤与氧应激是密切相关的，AD中的线粒体受到损害能产生氧应激，而氧应激又加剧线粒体的损害作用，AD可能正是这两种因素相互作用的结果.参考文献：[1]’sdisease[J].FreeRadicBiolMed，1997
8、;23(1):134-147.[2]ty:ImplicationsforAlzheimersdisease[J].ChemResToxicol,1997:10(5):495-506.[3]Butterfie1dDA，HowardB，YatinS，AlternT，’sdisease[J].LifeSci,1999;65(18):1883-1892.[4]'sdis-easebycontinuousinfusionofbet
