足细胞损伤在糖尿病肾病中的作用(综述)

《足细胞损伤在糖尿病肾病中的作用(综述)》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、糖尿病肾病中足细胞损伤的研究摘要：肾小球脏层上皮细胞也叫足细胞，是高度分化的终末细胞，位于肾小球基底膜（GBM）最外层。相邻足细胞间相互交联的足突形成裂孔，覆盖于其上的细胞外物质称为裂孔隔膜。裂孔隔膜作为一个巨大的选择性滤过屏障，在防止蛋白流失方面起到主要的作用。足细胞通过α3β1整合素和肌营养不良蛋白聚糖（DGs）粘连在肾小球基底膜上。足细胞损伤导致蛋白尿、肾小球肥大以及肾小球基底膜增厚，可能转化为慢性肾衰竭。本综述主要探索了在糖尿病条件下足细胞一些结构和功能的改变以及在糖尿病肾病发生发展过程中它们的作用。关键词：糖尿病肾病；足细胞

2、损伤；发病机制糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病常见微血管并发症，约1/3的糖尿病患者会发展为DN[1]。研究表明，足细胞损伤在糖尿病肾病发病机制中发挥重要的作用，是晚期肾病的首要原因[2]。在DN特性研究中，足细胞损伤形式主要表现为肾小球肥大、足突融合、足细胞数目减少，进而导致肾小球硬化，形成蛋白尿等。1、肾小球肥大糖尿病肾病中由于肾小球和肾小管肥大的作用患者肾脏会典型的增大，其中炎症细胞渗透、细胞外基质累积以及血流动力学等因素也与之相关[3]。糖尿病早期肾小球肥大从而导致细胞密度降低，引起代偿性足细

3、胞肥大。足细胞肥大在糖尿病肾病中较为常见，其致病机制为在整个细胞周期中，细胞在G1期中蛋白质合成增加，随后分裂素诱导的联合效应进入细胞周期以及细胞在G1/S间期的阻滞共同导致了细胞肥大[4]。细胞周期的发生发展过程依赖于一系列蛋白酶的激活和表达，如CDKs，调节亚基，细胞周期蛋白（cyclin）等[5]。一些细胞周期蛋白或CDKs复合物只作用于细胞周期的特定阶段，而其他的则广泛作用于各阶段。对于G1期来说，细胞周期蛋白D、E和A都起到重要作用[6]。细胞周期蛋白D在G1期激活较早，和CDK4/CDK6形成复合物并且调节G1期进程。在G

4、1期晚期，细胞周期蛋白E和A则被激活，其与CDK2形成的复合物对G1/S间期的过渡是必不可少的。对于细胞的生长来说，细胞周期蛋白D调节着细胞增生、肥大的效果，而E则决定细胞生长模式是否趋向于肥大增生[7]。CDK阻滞剂调节Cyclin/CDK复合物的激酶活性[8]。INK家族（p15,p16,p18,p19）阻断G1期CDKs，然而Cip/Kip家族（p21,p27,p57）在G1/S间期阻断CDKs活性[9][10]。在足细胞肥大机制方面的研究中,p27Kip1是细胞周期依赖性激酶/细胞周期复合物的一个抑制剂，Xu[11]发现高糖可

5、诱导足细胞p27Kip1表达上调,使足细胞不能进入细胞周期进行正常的细胞分裂，进而促进足细胞肥大。敲除p27Kip1基因后，糖尿病小鼠足细胞肥大明显减轻，肾小球硬化、小管间质化及血管损害也有所改善[12]。高血糖刺激足细胞后，血管紧张素Ⅱ(angⅡ)参与了足细胞肥大的病发过程，因而给予血管紧张素受体抑制剂能抑制p27Kip1表达、阻止细胞肥大[11]。和肾小球系膜细胞相比较而言，由于CDK阻滞剂表达水平较高所以成熟的足细胞在正常条件下既不会合成DNA也不会增殖[13]。但在糖尿病状况下，足细胞也会像肾小球系膜细胞一样经历一个膨胀过程，

6、从而导致细胞尺寸变大[14]。Petermann等[14]证实了在体外实验中肾小球毛细血管血压上升的条件下，机械牵张会减少细胞周期的进程以及诱导野生型和单型p27-/-足细胞肥大，而不会诱发单型p21-/-和双型p21/p27-/-足细胞肥大。另外，细胞外基质（ECM）的累积也会导致肾小球肥大。糖尿病肾病中肾小球基底膜增厚主要是在足细胞和内皮细胞中ECM代谢异常的结果。因此，增加的ECM和减少的基质降解蛋白酶：基质金属蛋白酶，在糖尿病肾病病理中起到重要的作用[15][16]。Bai等[17]最近研究表明高糖在足细胞中会调节基质金属蛋白

7、酶9mRNA的表达，而且其在条件培养基中的作用表明在DN中ECM合成和代谢的失衡会导致GBM异常。2、足突融合足突融合是原发性肾病综合征最常见的病理改变，Mundel和Shankland[18]认为足细胞融合可以由以下几个原因引起：2.1裂孔隔膜相关蛋白的变化裂孔隔膜是血浆蛋白通过脉管系统的最后屏障，只允许分子量小于白蛋白的物质渗透性通过，因而对于维持肾小球滤过屏障结构与功能完整性发挥关键作用。近年来研究发现了位于裂孔隔膜上的一些基因，如nephrin、NEPH1[19]、钙粘蛋白[20]和FAT-1[21]，还有CD2AP[22]、

8、podocin[23]、紧密连接-1等。Nephrin是芬兰型先天性肾病综合症患者NPHS1基因突变的产物。最近研究表明不管1型还是2型糖尿病，患者肾脏活体组织检查都发现nephrin的表达减少以及位置变更[24]。ne