落新妇甙抑制冠心病心肌缺血再灌注损伤的保护机制研究

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1、独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以

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3、病率和死亡率甚至超过了癌症，成为最常见的死亡原因之一。据卫生部心血管病防治研究中心发布的《中国心血管病报告2006》数据显示，1990~2005年，中国农村心血管病死亡率波动在160~240人／10万人，城市居民为210~240人／10万人，居于死亡原因的首位，估计每年全国心血管病死亡300万人，超过总死亡人数的1／3，对心血管疾病的有效防治已经成为重大的公共卫生问题。冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronaryheartdisease,CAD)，简称冠心病，是最主要的成人致死性心血管疾病[1]。冠心病导致急性心肌梗塞是目前造成心血管疾病发病率、死亡率居高不下的主要

4、原因，而且其发病率逐年增高，发病年龄逐年下降。有效的防治冠心病急性心肌梗塞已经成为心血管流行病学家和临床心脏医师面临的主要任务。急性心梗后早期及时对缺血心肌给予再灌注是目前挽救缺血心肌最为有效的治疗方法，但是血管再通后的血流再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury,I／R)反而加重心肌损伤[2,3]。目前我国冠心病内外科治疗离国际水平仍有一定差距，但是发展迅速，随着冠状动脉搭桥术(coronaryarterybypassgraft,CABG)、溶栓疗法、体外循环、心脏移植和经皮冠状动脉成形术(percutaneoustranscoronar

5、yangioplasty,PTCA)的广泛开展，尤其是药物洗脱支架(drugelutingstent,DES)的应用[4]，急性心肌梗死的死亡率和预后有了明显的改善，然而治疗中心肌缺血再灌注损伤使冠脉血运重建后心脏出现一系列再灌注后的病理生理异常，例如无复流、再灌注心律失常、心肌钝抑、冬眠心肌、心肌凋亡等，这些都严重影响了冠脉血运重建后即时的生存率和远期心功能的恢复，6华中科技大学博士学位论文如何保护缺血心肌，减轻再灌注损伤仍是研究热点之一[5,6]。缺血再灌注损伤指缺血器官在缺血一定时间内恢复血流灌注后其组织形态和功能损害反而加重的一种病理生理现象。冠心病治疗中

6、，缺血一定时间的心肌在重新恢复血液灌流后，心肌不仅不能立即恢复其正常功能和结构，反而会出现心肌细胞进一步损伤，包括超微结构、功能、代谢及电生理方面的病变。心肌I／R在缺血性损伤的基础上发展而来的，涉及多种发病机制并影响缺血性疾病的预后。再灌注可以使可逆性缺血损伤加重，亦可能使可逆性缺血损伤转化为不可逆性损伤。由于心脏耗氧量大、血管迂曲，其特殊的血供特点决定了心脏是最常见的发生I／R的器官。关于心脏发生I／R的机制尚未完全阐明，目前认为主要与氧自由基生成、钙离子超载和白细胞激活等有关[7]。I／R引起心肌细胞损伤，心肌收缩和舒张能力下降，心电活动紊乱等一系列病理生理

7、改变。心肌组织长时间严重缺血主要导致心肌细胞的坏死，而短时间缺血后再灌注往往导致心肌细胞损伤从而启动细胞程序性死亡，最终导致细胞凋亡。细胞凋亡在心肌缺血再灌注损伤中发生机制尚未完全阐明，目前比较一致的认为主要包括以下两方面：①活性氧机制：活性氧是氧在还原时接受电子不足所产生的一类具有高度化学反应活性的含氧基团，是机体内氧分子的不完全代谢产物。当组织细胞缺血、缺氧时，内源性抗氧化剂如SOD失活或耗尽，从而使代谢产物在缺血缺氧心肌组织中堆积，一旦恢复组织血液供应和氧供，活性氧自由基便大量产生与急剧堆积，以不同方式造成细胞急性或慢性损伤，氧自由基性质极不稳定，与心肌细胞

8、膜上的多价