痰、血浆中p16基因异常甲基化与肺癌的关系

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1、痰、血浆中p16基因异常甲基化与肺癌的关系　　然而肿瘤的发生、发展是一个多阶段、多步骤、多因素参与的过程，并由一系列的遗传和遗传外的改变所引起。其中DNA的异常甲基化作为一种遗传外的改变与肿瘤的发生、发展的关系引起了越来越多的研究者的重视，已经成为分子肿瘤学研究的一个重要组成部分。本文主要对肺癌患者及高发人群痰、血浆中的抑癌基因p16启动子区的异常甲基化与肺癌早期诊断的关系做一综述。　　细胞周期调控系统的失控在肿瘤发生、发展过程中起到了十分重要的作用。细胞周期素依赖的激酶的抑制物p16［2］是细胞周期调节的重要成分。这个基因编码是一个细胞周期蛋白，此蛋白抑制CDK4和CDK6的活性［

2、3］，负向调节依赖细胞周期素D的Rb基因产物的磷酸化，使E2F不能够被释放出来，因而阻止了细胞循环从G1期进入S期［4］。p16基因定位于9p21，这个染色体位点在许多肿瘤和细胞系中都是高频异常的区域［5～7］。　　研究表明，在32%～70%的非小细胞肺癌患者中发现有p16基因表达缺失。其失活机制主要通过四种方式:（1）p16基因突变，在0～10%的原发性非小细胞肺癌患者的特殊类型中或晚期病变中存在p16基因突变;（2）p16基因纯合性缺失，0～25%的肺癌患者中存在p16基因纯合性缺失，而且与肺癌的转移呈高度相关;（3）杂合性缺失，肺癌患者中9p21的杂合性缺失非常普遍（0～83%

3、），在非小细胞肺癌患者中具有非常高的变异频率。（4）p16基因启动子区的异常甲基化，有报道称在15%～53%的原发性非小细胞肺癌患者中发现有p16基因启动子区的异常甲基化，并且可能与其转录缺失有关。　　Chen［8］发现在69%的非小细胞肺癌患者的肿瘤中至少发现有一种p16基因的改变。而在这些改变中，p16基因启动子区的异常甲基化则被认为是p16基因失活的主要事件。另外，在这些患者的痰标本中检测p16基因的异常甲基化，其检出率92%与肿瘤组织中的检出率相一致。这些结果表明:p16基因启动子区异常甲基化是导致p16基因表达缺失的主要机制，并且其敏感性及特异性较好，因此可以作为非小细胞肺

4、癌的潜在分子标志物。　　1p16基因与慢性吸烟者　　目前，在正常吸烟人群的呼吸道中发现了几种在人类肺癌中经常出现的基因异常。其中，较常见的一种就是p16基因异常甲基化。对正常吸烟人群痰标本中的脱落细胞进行检测时，发现p16基因异常甲基化频率较高，而正常非吸烟人群痰标本中则没有发现该变化，说明这一基因改变可能与早期呼吸道肿瘤发生过程密切相关。Steven的研究［9］表明:对既往史不明的吸烟人群中33例的痰标本进行分析，其中8例的痰液DNA中检测到了p16基因异常甲基化;而3例未吸过烟的正常人通过支气管镜进行支气管上皮检测时，没有发现p16基因异常甲基化。在8例p16基因甲基化异常的人群

5、进行细胞学检测时有3例被诊断为肺癌，分别为肺鳞癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。其他5例未患肿瘤的吸烟者痰标本进行细胞学检查时则发现:（1）轻度不典型增生;（2）重度不典型增生，怀疑有癌变可能;（3）阴性;（4）不十分乐观;（5）鳞状化生。其中细胞学检查不十分乐观的吸烟者在1年后发展为小细胞肺癌。Kersting［10］对8例有p16基因异常甲基化的吸烟者进行随访。结果3例发展为肿瘤，1例在1年后纤维支气管镜检查时确诊为肺癌并已死亡，1例发展为食管癌且伴有左主支气管狭窄，另1例在12年前患喉癌并已切除的患者在行纤维支气管镜检查后1年发展为非转移癌并且已经死亡。这3例之前在纤维支气管镜检查

6、时都发现有p16基因异常甲基化。肺癌患者中大约有一半是长年吸烟者。尽管戒烟可以减小患肺癌的危险性，但吸烟积累下来的患病率却仍然很高。如果一位75岁的老人在50岁时戒烟，患肺癌的危险性仍然是非吸烟者的6倍多。这主要是由于吸烟人群的支气管上皮发生分子生物学改变而引起的。吸烟者戒烟后，其支气管上皮中的p16基因异常甲基化仍然存在。但这些改变并不是完全不可改变的，吸烟人群肺部的病变将会随戒烟而逐渐缩小。因此，研究p16基因异常甲基化与这些可逆转病变部位的关系是非常有意义的。如果p16基因异常甲基化也是可逆转的话，那么检测痰中p16基因的甲基化水平将会成为监测吸烟等肺癌高发人群的一种有效手段。

7、　　2痰中p16基因异常甲基化与肺癌　　p16基因启动子区的异常甲基化是肺癌患者肿瘤发生过程中的一起早期事件。在56.8%的Ⅰ期和Ⅱ期肺癌患者中发现有p16基因异常甲基化，而在这些患者中61.9%的患者痰标本在临床诊断前1～3个月即可发现有改变［8］。Kim［11］等的结果显示:鳞癌p16基因的甲基化比率（41%）与腺癌的（22%）差异有显著性（P=0.03）。并且p16甲基化与吸烟的数量（P=0.007）、吸烟持续的时间（P=0.0009）明显相关，和戒