抑癌基因甲基化与肺癌论文

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1、抑癌基因甲基化与肺癌论文【关键词】抑癌基因甲基化;肺肿瘤;诊断;治疗肺癌是当今世界发病率与死亡率位于前列的恶性肿瘤之一。肺癌的发生是一个多步骤，多因素参与的复杂的生物学过程，涉及基因和基因外的多种改变，基因改变是指基因本身结构的异常，方式突变、基因缺失、扩增、重排等;基因外改变即表观遗传学改变。DNA甲基化是最重要的一种表观遗传修饰方式，通过调节癌基因激活、抑癌基因失活和染色体的不稳定性，在肿瘤发生过程中起了关键性的作用。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化下，在胞嘧啶C的第五位碳原子上加一甲基基团,使之变成5

2、甲基胞嘧啶(5mC)的化学修饰过程.freelisano2等人通过对确诊为肺鳞癌的吸烟患者进行痰标本检测和追踪调查，发现可以提前3年检测出p16基因和MGMT基因的异常甲基化。可见p16甲基化与肺癌的发生、早期监测有相关性。1.2DAPK(Deathassociatedproteinkinase)基因即死亡相关蛋白激酶基因，是一种钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,通过抑制细胞粘连、转移和促进细胞凋亡发挥肿瘤抑制功能。人DAPK基因定位于9q34。为了证明肺癌发生中相关的遗传机制和表观修饰之间的关系，LiuY3等分析了1

3、22例NSCLC患者手术切除的肺癌标本中的RASSF1A和DAPK基因启动子甲基化的状况，以及对照组中原癌基因Kras和抑癌基因p53的突变率情况，结果表明肺癌中这些改变频繁发生，但彼此是相互独立的事件，即DAPK基因启动子甲基化作为一种非遗传的表观修饰在肺癌发生中单独起一定的作用。1.3FHIT(fragilehistidinetriad)基因即脆性组氨酸三联体基因，是一个候选抑癌基因，定位于3pl4.2。它存在于人类所有正常组织，主要通过参与细胞周期调控和凋亡发挥作用。余宗涛4等探讨FHIT基因表达水平及其启动子CpG岛

4、甲基化状态与肺癌发生发展的关系，发现FHITmRNA在肺癌旁组织中全部表达,在肺癌组织中表达缺失率为48.89%(22/45),且FHIT基因启动子在肺癌组织中发生甲基化的频率为40%(18/45)、在癌旁组织中频率8.7%(2/23)，18份启动子区甲基化的肺癌标本中,10份同时伴有mRNA表达缺失，说明在肺癌组织中,FHIT基因启动子甲基化频率明显升高,其表达缺失或下调,提示FHIT启动子甲基化可在肺癌发生和发展中起一定作用，并可以作为危险因素检测的指标。1.44.1B/DAL1(Differentiallyexpres

5、sedinAdenocarcinomaofLung)基因是Tran5等通过差异显示PCR的方法从原发肺癌组织中分离得到的一个公认的肿瘤抑制基因。4.1B/DAL1是蛋白4.1家族的成员，定位在人染色体18p11.3区域。4.1B/DAL1参与了正常细胞的生长和增殖调控，4.1B/DAL1的表达，对于细胞间的粘附，信号传导具有重要的意义.目前，已经证明肺癌中存在4.1B/DAL1表达缺失和染色体18pll.3区域的杂合缺失，而且在一些非小细胞肺癌细胞株中重新表达4.1B/DAL1能够导致肿瘤生长抑制。Shinji等6通

6、过进一步研究表明，肺癌中DAL1表达缺失与抑癌基因启动子甲基化关系十分密切。并且，肺腺癌患者中，肿瘤基因甲基化者其无瘤生存率和总存活率显著缩短。这种研究提示DAL1基因甲基化不仅与非小细胞肺癌的发生和演进有关，1还可以作为一种预后的指标。1.5RASSF1A基因即Ras相关区域家族1A基因，为一个存在于染色体3p21.3的抑癌基因。现已明确RASSF1A在肺癌中表达失活是其启动子特异性高甲基化所致。NSCLC患者血清中RASSF1A启动子异常甲基化检出率为30.7%(23/75)，而在肺的良性病变和健康捐献者的血清中未检出

7、一例(0/50)7。研究结果表明，RASSF1A启动子超甲基化在NSCLC患者中频繁发生，提示RASSF1A可能有望作为肺癌的一种诊断和预后估计的新的生物标记。1.6APC(adenomatouspolyposiscoli,APC)基因位于染色体5q21，其表达的蛋白产物是LH1基因即人类mut1同源物基因，通过矫正错配变异的DNA，恢复基因的正常功能而发挥抑癌基因的作用。hMLH1基因的变异将导致一系列恶性肿瘤的发病率上升。杨振华9等研究表明hMLH1在NSCLC中经常表达缺失，而启动子甲基化是调节hMLH1转录活性的重要机

8、制，提示hMLH1在NSCLC发生发展中发挥重要作用。1.8MGMT(O6methylguanineDNAmethyltransferase，MGMT)即O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶，是一种高效DNA直接修复酶，能修复DNA序列中6氧甲基鸟嘌呤损伤，是人类细