eml4-alk融合基因型的肺癌研究进展

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1、EML4-ALK融合基因型的肺癌研宄进展摘耍：原发性肺癌是发达国家的主要肿瘤，在中国随着生活水平的提高以及环境的改变，肺癌也己高居男性肿瘤发病率首位，因此肺癌的治疗是当今肿瘤治疗的研宂热点，并且己从当初的全身化疗进入了个体化的靶向治疗时代，新近发现的EML4-ALK融合基因大约占非小细胞肺癌的5%,为肺癌的靶向治疗提供了一个新的靶点，与此有关的靶向药物相继上市，再一次掀开了肺癌治疗的新篇章，本文就EML4-ALK融合基因的发现过程以及最新的研宄进展进行综述。肺癌是全球癌症死亡的主要原因，根据苏生物学行为的不同，分为小细

2、胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，其中约85%的肺癌为非小细胞肺癌，并且普遍在诊断时己经是局部晚期或者己经发牛.转移m。在这种情况下，普通的化疗只能起到缓解的作用且化疗的副作用其至加速丫病人的死亡。人们一直致力于研究一种既能有强大的抗肿瘤作用同时又有较小副作用的治疗方法来治疗肺癌，最近儿十年随着化疗技术的进步和具有细胞毒性的新药开发，尽管仍奋相当大的急慢性毒性反应，但已经极大的提高了肺癌病人的生存率［2］,同时肿瘤生物转化治疗的发展使非小细胞肺癌根据其特殊的生物靶点分为新的亚型，如含有EGFR19外显子突变的非小细胞肺癌，并

3、且根据这些特殊的突变亚型，研制出专一高效的靶向药物，2004年在通过严格的临床实验证实了表皮生长因子受体络氨酸激酶受体抑制剂(TKIs)在生长因子受体(EGFR)激活突变的肺癌中的疗效后，人们把这种EGFR-TKI抑制剂吉非替尼、厄洛替尼作为一线药物推荐病人使用［34］，近几年在非小细胞肺癌中发现一种新的基因重排，这种重排发生在编码棘皮动物微管相关蛋白IV的基因和间变性淋巴瘤激酶基因之间

4、51。克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在临床研究中显示出对ALK和ROS1的强力抑制作用而备受关注。在国外的临床研宄中也显示

5、出对贪有EML4-ALK融合基因的病人克唑替尼的有效率可达60%。木文的目的是展示当前国内外对EML4-ALK融合基因的研宄进展和含有EML4-ALK融合基因的肺癌的临床病理特征，同时回顾关于ALK抑制剂的相关文献，特别是在非小细胞肺癌的治疗中所起的作用。1、ALK基因重排的发现间变性淋巴瘤激酶是一种跨膜的受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体家族，ALK基因的重排曾经被报道发现于血液以及实体的恶性肿瘤中包括间变性大细胞性淋巴瘤，肌纤维母细胞瘤，以及非小细胞肺癌，说明ALK调节的信号通路可能在这类肿瘤的形成以及进展中产生了作用

6、[6"7],ALK基因的激活通常是由于染色体中许多不同的5’端融合部分中的一个和与之相关的ALK激酶域上游的启动子区域发生重排所导致，在2007年Soda和他的同事在非小细胞肺癌屮发现丫ALK和EML4的融合基因，并且体外实验中该融合基因能够产生一种具有致瘤活性的融合蛋白151即EML4-ALK融合蛋白，该蛋白由EML4的氨基末端与ALK的胞内近包膜部分的激酶域结合所形成，EML4的氨基末端部分对ALK激酶域的本构二聚作用导致下游信号通路如AKT，STAT3和膜外信号调节激酶1和2(ERK1/2)的异常激活

7、8"91。

8、.EML4-ALK的多种变体已经被发现，编码细胞内酪氨酸激酶域的ALK片段一般是不改变的，改变的是与之结合的不同的EML4片段，在所有变体中变体1是最普遍的，在EML4-ALK融合非小细胞肺癌大约占33%，它是由EML4的13号外显子上断裂产生的3.6kb大小的片段插入并连接上ALK的20号外显子的一个297bp大小的片段，共同构成，另外还有变体3,乂分为a型和b型，大约占非小细胞肺癌的29%，它是由EML4的6号外显子上的片段与ALK的20号外显子连接形成。此后还发现了很多非EML4基因与ALK基因的融合，例如TFG

9、-ALKandKIF5B

10、1M2］。这些融合在病人屮所占的比例以及临床意义仍在研究中。最近一些关于EML4-ALK变体的研究表明不同的变体类型对克唑替尼的敏感性是不一样的1131，这可能是不同变体中表达的融合蛋白的稳定性不冋有关，这也解释了在临床实验中所观察到的不同病人对克唑替尼的反应各有不同。ALK融合基因的检测当前许多方法已经能检测ALK基因重排，或者是异常表达的ALK蛋白，目前荧光原位杂交(FISH)分析，使用一种断裂分离探针(雅培分子诊断)，它己经作为临床批准使用克唑替尼治疗的前的一个金标准诊断。FISH对AL

11、K融合基因的阳性诊断是以观察到的含有ALK融合的肿瘤细胞数占15%为界限的［14］,免疫组织化学则是一种便宜而乂较容易的诊断方法，可以作为FISH诊断前的筛查方法，目前正在研究有更敏感更高特异性的单克隆抗体用于IHC［I51,最近许多报道阐述了IHC用于ALK融合的筛查中所表现出来的可靠性，IHC检测结果的0+与3+与HSH检测结