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1、DNA甲基化异常与胃癌研究进展摘要：胃癌的早期诊断和治疗一直是研究的重点内容。胃癌的发生和发展是许多癌基因、抑癌基因结构和功能异常事件逐步累积和协同作用的结果，同时受到DNA突变和表观遗传修饰的双重调控。本文对近年来对DNA甲基化异常与胃癌的研究做一综述。关键词:DNA甲基化;胃癌;进展多基因异常表达可导致胃癌的发生〔1〕。近年来的研究表明,基因启动子区域CpG岛异常甲基化在其失活中起到重要的作用,抑癌基因启动子区CpG岛出现异常甲基化导致其转录抑制、表达下调或缺失,从而诱导了肿瘤的发生。甲基化可以作为肿瘤特异性标志物在肿瘤的诊断、预防以及治疗方面
2、发挥一定的作用。1.DNA甲基化异常DNA甲基化（DNAmethylation）就是在DNA上在DNA甲基转移酶的催化下添加甲基基团的一种化学修饰，其提供甲基的氨基酸为甲硫氨酸，被甲基化的部位为胞嘧啶的5位碳原子上。并不改变DNA序列和遗传密码,具有可逆性,在基因转录调节中发挥重要作用,被认为是基因调控的表观遗传机制之一。甲基化通过两种机制参与转录调控〔2〕：1.DNA甲基化直接干扰了特异性结合蛋白与该识别序列的结合2.组蛋白去乙酰化酶或组蛋白甲基化转移酶与甲基化位点上的结合蛋白形成牢固、紧缩的核小体结构，间接的抑制基因的表达。DNA甲基化可以抑制
3、基因表达，DNA异常甲基化表现为高甲基化和低甲基化。在肿瘤组织中，基因异常甲基化主要表现为某些特殊基因高甲基化和全基因组整体低甲基化。2.DNA甲基化异常与胃癌许多癌相关基因的甲基化存在于胃癌组织中,表明其甲基化与胃癌发生、发展密切相关,参与胃癌变机制。2.1miRNA研究检测〔3〕胃癌和正常组织中miRNA-34b/c基因启动子区的甲基化水平发现，胃癌组织中MIRNA-34b/c基因启动子区高甲基化，且与正常组织相比有显著性差异，胃癌组织中MIRNA-34b/c基因的高甲基化水平有无淋巴结转移存在相关性，与肿瘤的分化程度、临床分期、肿瘤组织学类型
4、、及患者的年龄、性别没有相关性。Christ〔4〕检测胃癌组织中miRNA-124a基因启动子区甲基化水平，发现胃癌中存在miRNA-124a基因启动子区高甲基化，并且与肿瘤分化程度相关，可能与miRNA-124a在胃癌中低表达有关。此外，研究还发现miRNA-124a基因启动子区甲基化水平与肿瘤分化程度相关，这些可以作为判断预后的一项重要指标。miRNA-124a基因启动子区甲基化水平与淋巴转移情况、肿瘤组织学类型及临床分期没有相关性;与患者的年龄、性别没有相关性。2.2RASSF1A有学者研究〔5〕了31例胃癌标本，36例IM（21例伴胃癌，1
5、5例不伴胃癌）和10例正常胃组织标本中的RASSF1A的表达及甲基化程度情况。结果表明，在和IM中可检测到RASSF1A甲基化改变，甲基化基因的中位数分别是3.0和1.4，而正常对照组无甲基化改变。从伴癌的IM的标本中检测到高甲基化程度与癌标本结果相似.说明高甲基化可能是胃癌早期发展中的一个步骤2.3p16最近研究表明〔6〕：p16基因是个候选肿瘤抑制基因，其基因改变、转录异常和表达丢失与肿瘤的发生发展存在着密切的关系。贾安平等〔7〕locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedont
6、heassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame将已修饰的DNA,分别用甲基化特异性引物和非甲基化特异性引物进行PCR.结果：74例胃癌组织中基因启动子区甲基化阳性为42例，检出率为56.8%，完全甲基化10例。配对正常组织中未发现p16基因甲基化，胃癌组织与正常对照组织基因甲基化检出率比较，差异有统计学意义（p﹤0
7、.05）。统计学分析显示，p16基因甲基化与胃癌患者年龄、性别、肿瘤大小、部位及组织学类型无关（p﹥0.05），与病变的浸润程度、淋巴结转移和远处转移有关（p﹤0.05）。2.4RUNX3RUNX3定位于染色体1p36.1，含有2个导读保守的CpG岛，其中一个富含GC启动子CpG岛较大，位于RUNX3启动子P2周围，控制RUNX3基因转录。RUNX3蛋白可与转化生长因子（TGF）-β超家族成员共同介导某些重要的生物学效应，其功能可影响TGF-β信号的活性，进而在胃癌发生过程中起重要作用。何小兵等〔8〕通过对胃癌及胃旁组织中RUNX3基因甲基化与表达
8、情况进行研究，推断RUNX3基因启动子区域的过度甲基化可能是导致该基因转录失活及其表达下调的主要原因，从而与胃癌的发生发展
