胃癌相关DNA甲基化的研究进展.pdf

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1、广东医学2014年lO月第35卷第19期GuangdongMedicalJournalOct．2014，Vo1．35，No．19·3103·胃癌相关DNA甲基化的研究进展水张国阳，李道江，揭志刚，李正荣南昌大学第一附属医院普外科(南昌330006)胃癌是我国发病率和病死率较高的恶性肿瘤之一。尽氢盐修饰后测序法能揭示单一克隆每个CpG位点的甲基化管随着临床多学科综合治疗团队等理念的应用，胃癌的综合状态，是一种可靠性及精确度很高的方法，但因为该方法同治疗措施在不断发展完善，但胃癌根治术后5年生存率仍然时也有检测方法复杂、费用昂贵等缺点。目前在研究基因的没有明显提升，因

2、此阐明胃癌发生机制是胃癌研究的重要内甲基化状态中应用最为广泛主要是甲基化特异性PCR容。胃癌的发生机制涉及遗传因素和表观遗传因素，表观遗(MSP)，其基本原理是用亚硫酸氢钠处理基因组DNA，未甲传学修饰在其发病机制中发挥了重要作用。表观遗传基化的胞嘧啶变成尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶不变，然后用(epigenetic)的概念最早是WADDINGTON于1939年提出3对特异性的引物对所测基因的同一核苷酸序列进行扩增。的，其内容是指基因及其产物间的相互作用引起的个体表型扩增产物用DNA琼脂糖凝胶电泳，凝胶扫描观察分析结果。差异。DNA甲基化(DNAmethylation

3、)调控是表现遗传修饰MSP方法有很高的敏感性能，能够检出样品中占比极小的甲学研究的重要内容之一，近年来越来越多的研究表明DNA基化DNA链，该方法有设计简单、操作简便、费用低廉的优甲基化是引起基因失活的主要原因，也是导致肿瘤发生发展点[16]。的重要机制之一lj-4j。MAZAR等研究同样表明miRNA2DNA甲基化与胃癌的关系启动子区胞嘧啶和鸟嘌呤(CpG)岛发生DNA甲基化可导致DNA甲基化异常分为高甲基化和低甲基化，两者与胃miRNA水平降低并参与肿瘤的形成。胃癌相关基因异常甲癌的发病均有密切关系，在胃癌的发生发展中发挥重要作基化的检测已成为目前肿瘤分子生物

4、学研究的热点L6—7j，本用。目前研究已经证实在胃癌发生过程中的APC、LKBI／文就目前胃癌相关DNA甲基化的研究进行综述。STK11、RASSF1A、CHFR、RB1、P15INK4a、P16INK4b、1DNA甲基化概述pl4ARF、THBS1、DAPK、VHL、TIMP一3、caspase一8、MGMT、DNA甲基化是发现最早的表观遗传改变现象之一，关BRCA1、hM～LH1、降钙素、雌激素、RARB等信号传导通路于DNA甲基化的研究也相对较多，其可分为DNA高甲基化的基因均发生了甲基化改变，因此对胃癌相关基因甲基化的和低甲基化。DNA甲基化是引起基因失活

5、的主要原因，也进一步研究可能对将来胃癌的，临床诊治有重要意义Ⅲ。是导致肿瘤发展的重要机制之一。目前的研究证实DNA甲2．1DNA高甲基化与胃癌目前国内外大量的研究报道，基化在维持染色质结构、x染色体失活、胚胎发育、基因印肿瘤抑制基因在胃癌中呈现很高的异常甲基化，胃癌的发生记、细胞分化及肿瘤的发生等方面均具有重要作用tsj。DNA发展是多种癌基因的活化、多种抑癌基因的失活以及外源致甲基化主要发生于胞嘧啶J，人类基因组中约有27800个，癌物的刺激作用共同的结果。许多证据表明胃癌存在其中60％位于基因的5端“J。DNA甲基化是在甲基化高甲基化表型(cIMP—H)。p1

6、4、p16、DAPK、E—cadherin4酶作用下，以S一腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基基团转个基因已经证实为胃癌的抑癌基因，TAHARA等通过对移到CpG二核苷酸的胞嘧啶的第5位碳原子上，使之变成146例胃癌标本中以上4个基因采用MSP法检测其甲基化状5一甲基胞嘧啶的化学修饰过程。DNA的甲基化主要发生态，其甲基化率分别为47．9％、17．8％、71．2％、87．0％。以上在富含CpG二核苷酸的DNA片段相对集中的位点，即CpG结果表明胃癌组织中抑癌基因甲基化状态异常。ROA岛，其长度一般为500～1000bp，是甲基化的特异性序列，等口”圳的研究也证实了基因

7、启动子区域CpG岛高甲基化CpG岛通常位于基因的启动子区域，一般是以非甲基化形式导致肿瘤抑制基因失活引起肿瘤的发生、发展，该机制是肿存在，若CpG岛发生甲基化，称为启动子异常甲基化或过度瘤发病机制中的一条重要途径。MAEKITA等通过MSP甲基化，能抑制目标基因的转录和表达，导致基因“沉方法检测154例正常人胃黏膜[含部分幽门螺杆菌(胛)感默”[一13]。KARPF等¨研究表明，大约50％人类基因的启染]甲基化水平和甲基化的DNA分子比例，结果显示HP阳动子含有CpG岛，因此，约半数人类基因的表达受DNA甲基性者的甲基化水平明显高于阴性者，阳性者经胛根除化修饰的调

8、控。KUS