dna甲基化与个体年龄的相关性研究进展

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1、DNA甲基化与个体年龄的相关性研究进展【摘要】年龄推断在法医实践中占有重要的地位。分子生物学的巨大进展使得人们借助于生物学标记推断个体年龄成为可能。作为表观遗传学重要组成部分的dna甲基化，在机体生长、发育、衰老的过程中存在着动态变化过程．通过检测dna甲基化改变，有望构建与之相关的年龄变化模式，用以推断个体年龄。本文着重介绍dna甲基化水平的改变与个体年龄的相关性及其在判断个体年龄方面的前景。【关键词】法医物证；dna甲基化；年龄推断；生物体衰老【中图分类号】d9l9．2【文献标识码】a【】1007—9297(200

2、6)04—0284—05当前在法医学实践中，对个体年龄的推断主要是依据人类学方法测量骨骼、牙齿等一些具有年龄相关性的检材．并根据相关模型进行计算。分子生物学的飞速发展，开拓了人们的视野。借助于分子生物学理论和方法．在细胞水平、分子水平发现一些可能与年龄相关的遗传学改变，如dna损伤修复能力、端粒的长度、线粒体片段的缺失、dna甲基化水平、b一半乳糖苷酶活性以及基因表达谱等。llldna甲基化是表观遗传学(epigeics)的重要组成部分，在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用．在衰老的过程

3、中某些细胞会发生年龄相关的变化，121例如某个cpg岛的从头甲基化会关闭一个基因，使这个基因相关的生理功能丧失：同样。甲基化的丢失也会激活正常情况下沉默的基因．造成不恰当的异位表达(ectopicexpression)。必须指出，表观遗传研究丝毫没有降低遗传学或基因组学的重要性，恰恰相反，表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。认识到表观基因组在发育、生长和衰老过程中存在着一个动态变化的过程，以及体细胞的表观基因组有重新编程的可能性，

4、有助于我们以新的观点来探索衰老的机制，构建年龄变化的模式。本文就dna甲基化与个体年龄的相关性及其在判断个体年龄方面的前景进行探讨。一、概述(一)表观遗传学和dna甲基化遗传学是与表观遗传学(geic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如dna甲基化和染色质构象变化等：表观基因组学(epigenomics)~0是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。甲基化是最重要的表观遗传修饰形式。dna甲基

5、化是生物体在dna甲基化转移酶(dnmts)的作用下，以s一腺苷酰一l一甲硫氨酸(sam)为甲基供体，将甲基转移到特定碱基上去的过程，dna甲基化多发生在胞嘧啶，大多在一cpg一序列上。胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine．5-mc)。这种dna修饰方式并没有改变基因序列。但它调控了基因的表达。哺乳动物中．cpg序列在基因组中出现的频率仅有l％，远低于基因组中的其他核苷酸序列。但在基因组的某些区域中，cpg序列密度很高，可以达均值的5倍以上，成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区．形成所谓cpg岛。通常

6、cpg岛大约含有500多个碱基。在哺乳动物基因组中约有4万个cpg岛，而且只有cpg岛的胞嘧啶能够被甲基化，cpg岛通常位于基因的启动子区或是第一个外显子区。人类基因组中大小为100～l000bp左右且富含cpg二核苷酸的cpg岛总是处于未甲基化状态．并且与56％的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组cpg岛约为45000个．大部分染色体每1mb就有5—15个cpg岛。平均值为每mb含lo．5个cpg岛，cpg岛的数目与基因密度有良好的对应关系。健康人基因组中．cpg岛中的cpg位点通常是

7、处于非甲基化状态，而在cpg岛外的cpg位点则通常足甲基化的。这种甲基化的形式在细胞分裂的过程中能够稳定的保留。阁基因调控元件(如启动子)所含cpg岛中的5-mc会阻碍[简介]李鑫(1974一)，男，山东淄博人，主检法医师，硕士研究生，主要从事法医遗传学研究。法律与医学杂志2006年第l3卷(第4期)转12全文查看录因子复合体与dna的结合，所以dna甲基化一般与基因沉默(genesilence)相关联；而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因的重新激活(re．activation)相关联。当机体衰老

8、或呈病理状态，特别是肿瘤发生时，抑癌基因cpg岛以外的cpg序列非甲基化程度增加，而cpg岛中的cpg则呈高度甲基化，以至于染色体螺旋程度增加及抑癌基因表达的丢失。一般说来，dna的甲基化对维持染色体的结构、x染色体的失活、基因印记和肿瘤的发生发展都起重要的作用。【6】(二)dna甲基化的生物作用及特点1．dna甲基化与基因表达d