dna甲基化与宫颈癌关系的研究进展

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1、DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北武汉430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北十堰442000【关键词】宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除DNA序列改变外，表遗传学改变在其形成过程中也具有重要作用。表遗传学是研究基因表达的变化，这种变化可通过减数分裂遗传，但不涉及DNA序列的改变。DNA甲基化是表遗传学研究最深入的一种机制。近年来对宫颈癌的研究主要集中在基因突变和杂合性缺失，而对异常甲

2、基化的研究也渐渐成为热点，本文将从DNA甲基化方面对宫颈癌抑癌基因过甲基化的研究进展作一综述。1DNA甲基化与CpG岛DNA甲基化是一种酶介导的化学修饰过程。基因组中某些区域CpG比较聚集，如基因的启动子，第一外显子和基因的3′末端，这些区域被称之为CpG岛[1]，约占1%基因组。正常细胞DNA序列CpG位点约有70%～80%发生了甲基化，而大多数CpG岛内CpG位点完全无甲基化,这种正常甲基化发生在多数基因启动子外面，它对基因表达的影响仍不清楚[2]。DNA甲基化发生在脊椎动物DNA序列Cp

3、G二核苷酸胞嘧啶上，CpG二核苷酸核并不是随机分布于整个基因组,而是集中于CpG岛。约有50%人类基因含有CpG岛，DNA甲基化在诸如基因印记、雌性X染色体失活、机体正常发育和抑制基因转录等方面是必不可少的。2DNA甲基化与转录抑制DNA甲基化是基因转录抑制的重要机制[3]。迄今为止，有三种机制可用来解释甲基化对转录的影响。首先，DNA甲基化直接干扰特异转录因子与各自启动子的识别位置结合。几种转录因子如AP2，CMyc/Myn,E2F和NFкB能识别含CpG残基的序列，当CpG残基上的C被甲基化后，结

4、合作用被抑制。其次，通过在甲基化DNA上结合特异的转录阻遏物而起作用。这种蛋白质可以和转录因子竞争性的与甲基化DNA的结合位点结合，或使染色质高度凝集，不易转录[4]。其三，通过影响染色质结构。3DNA甲基化与肿瘤根据经典肿瘤发生的“二次打击理论”，一个抑癌基因完全失活需经二次打击，这个假说几乎在所有的人类肿瘤中被证明基本正确。长期以来，认为抑癌基因失活有两条途径：基因内突变和染色质丢失，但某些恶性肿瘤DNA序列完整，并未有突变、缺失，“二次打击理论”无法解释

5、抑癌基因何以失活。最近研究直接分析了基因启动子的CpG岛甲基化，并与LOH或突变分析相结合,证实启动子高甲基化是抑癌基因失活的第三种机制，并且在某些情况下是抑癌基因失活的唯一机制[1]。Costello等[5]研究发现肿瘤细胞基因组中有45000个CpG岛，各类癌细胞有近600个CpG岛异常甲基化,CpG岛异常甲基化具有基因和肿瘤细胞特异性。肿瘤细胞DNA甲基化总体水平低于正常细胞，但某些抑癌基因CpG岛却处于高甲基化状态，可能与以下因素有关：⑴CpG岛保护因子缺乏；⑵DNA甲基移换酶(DNMT)高表达和D

6、NMT复合体调控障碍[6-7]；⑶复制周期时间错误[8]；(4)DNA甲基化导致遗传不稳定性。4宫颈癌相关抑癌基因甲基化4.1FHIT基因甲基化脆性组氨酸三联基因(FragileHistidineTriadgene，FHIT)在许多实体瘤中结构发生畸变，其表达的蛋白有明显降低或缺失。FHIT基因缺失、甲基化、异常转录本、蛋白表达的减少或丢失发生于约70%的人上皮细胞肿瘤中,其中包括宫颈癌,点突变很少见[9]。Ren等研究了151例治疗前的宫颈癌血浆样本及30份宫颈癌组织标本，30.46%血浆样本、53.33

7、%宫颈癌组织标本FHIT基因5′CpG岛甲基化[10]。Wu等研究了40份宫颈癌及10份正常宫颈，结果宫颈癌标本中40%(16/40)出现FHIT基因5′CpG岛甲基化而正常宫颈上皮标本中未发现，并且FHIT基因5′CpG岛甲基化与临床分级正相关[11]。4.2DAPK基因甲基化死亡相关蛋白激酶1(deathassociatedproteinkinasel,DAPkinasel)为细胞凋亡正调控因子。作为一种抑癌基因，DAPkinasel在B细胞源性淋巴瘤、甲

8、状腺淋巴瘤、胃癌等多种肿瘤中表达缺失，其失表达的主要原因，目前认为与其CpG岛的异常甲基化状态有关。Yang等发现60%宫颈癌组织、40%宫颈癌患者血浆DAPK基因启动子CpG岛甲基化，并发现在鳞癌中较腺癌普遍，并分析了宫颈癌中多种基因CpG岛甲基化状态，发现DAPK基因CpG岛甲基化比率最高（56.7%），并与临床病理学分级相关[12]。党艳丽等研究宫颈鳞癌细胞SiHa和宫颈腺癌细胞HeLa中DAPK1基因甲基