DNA甲基化与食管癌的关系

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1、万方数据万方数据外显子，人类约50％基因的5’端可发现CpG岛，通常胞嘧啶(C)与鸟嘌岭(G)的总和超过4种碱基总和的50％，占总DNA的1％左右[4]。异常的DNA甲基化主要发生在基因启动子区CpG岛，包括基因组整体的低甲基化(hypomethylation)及特定区域(如启动子区域)高甲基化(hypermethylation)，破坏基因组的正常甲基化模式，从而影响基因正常表达。导致细胞的增殖失控，促进肿瘤的发生和发展参与CpG岛甲基化导致基因失活的相关蛋白主要包括DNMT、CpG甲基化结合蛋白(methylepgb

2、indingprotein，MeCP)以及组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)等。其中DNMT在此过程中起关键作用。DNMT3a和DN—MT3b称为从头甲基化酶(denovomethylase)，催化从头甲基化反应，可甲基化双链DNA；DNMTl称为维持甲基化酶(maintenancemethylase)催化维持甲基化反应，只能甲基化单链DNA。分别测定4种白血病细胞系的DNMT活性较正常对照组增高14～48倍，6种实体瘤细胞系为正常对照组的1．8～15．7倍。而缓解期的白血病DNMT活性

3、与正常对照组无明显区别‘5’6]。DNA甲基化与基因的表达呈反比关系。甲基化程度高，基因的表达则降低，去甲基化又可使基因的表达增加。甲基化影响基因表达的机制有如下几种：1)直接作用：甲基化直接改变了基因的构型，使基因不能转录。2)间接作用：因57端调控序列甲基化后与核内甲基化CG序列结合蛋白(methylCpGbindingpro—tein，Meep)结合，阻止了转录因子与基因形成转录复合物。3)DNA甲基化还可通过影响染色体结构来抑制转录。不仅甲基化启动子区形成的核小体抑制体外起始转录，而且Mecp与甲基化启动子Cp

4、G位点结合后，引起染色质聚缩成非活性高级结构，使转录因子不能与其结合而抑制转录。反之DNA去甲基化为基因的表达创造了一个良好的染色质环境。DNACpG岛异常甲基化使肿瘤相关基因失去功能表现为表遗传效应，是肿瘤发病中的一个重要因素。2食管癌中DNA甲基化食管癌组织中存在多种相关肿瘤抑制基因的甲基化，导致其表达失活，以表遗传机制促进食管癌的发生与发展。2．1p16p16属于INK4I(cyclin-dependentkinase4inhibitors)家族，是人类肿瘤中最常见的抑癌基因，定位于9p21，全长8．5kb，有3

5、个外显子和2个内含子，其编码的蛋白是细胞周期蛋白激酶抑制剂，通过结合并抑制细胞周期依赖的蛋白激酶CDK4和CDK6，使Rb磷酸化程度降低来调控细胞通过G。期，从而抑宋长山，等DNA甲基化与食管癌的关系制细胞的增殖。p16基因57端富含C—G对，多数肿瘤组织相关研究结果表明，p16ⅢK48缺失或突变十分少见，而主要是由于其CpG岛甲基化而导致其tuRNA转录异常，致使该基因转录受阻。而在对照的良性病变和正常组织中，该基因启动子未发生甲基化。Her—man等口]研究结果表明，大肠癌细胞系及原发瘤中p16基因甲基化分别为92

6、％和90％，前列腺癌细胞系为60％，乳腺癌和鼻咽癌组织分别为31％和22％。GonzaleZnlueta等凹3在膀胱癌和细胞系中发现，p16基因甲基化率分别为60％和39％。正常膀胱上皮、肾脏、白细胞、鼻咽部黏膜、乳腺组织和前列腺组织均显示p16基因57CpG岛非甲基化。p16基因启动子甲基化在食管鳞状细胞癌(50％)和腺癌(39％～50％)中也存在较高的频率[9-11’。国内研究食管轻度、中重度不典型增生、鳞状细胞原位癌和浸润癌组织中p16基因的甲基化频率分别为22．73％、59．09％、78．57％和64．86％[

7、1¨。Abbaszadegan等[12]研究一组散发食管癌患者p16基因的甲基化率为73．3％，食管癌高风险家系中甲基化率为64．3％，并认为是食管癌高风险家系中很有价值的早期肿瘤诊断标志。2．2hMLHl和hMSH2人类错配修复基因是一类新的肿瘤相关基因，是细胞内错配修复系统的重要组成基因。在消除DNA生物合成中的错误、增加DNA复制可信度、防止自由突变等方面起重要作用。在多种家族性及散发性恶性肿瘤中均可存在错配修复基因失表达的现象。Leung等[1妇发现，90％的hMLHl甲基化病例伴有hMl。HI蛋白的表达缺失，

8、提示甲基化是导致hMLHl基因转录失活的原因。Deng等[14]认为，hMLHl启动子甲基化是hMLHl失活的早期分子活动。Nie等[1朝认为，hMLHl甲基化可作为一个生物学标志用于预测食管癌的患癌风险性。Tzao等口61研究食管癌88．3％的hMI。HI蛋白表达阴性的病例存在甲基化，hMLHl甲基化与食管癌临床病理参数之间有明