醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2011版)

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1、选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2011版）血脂与心血管疾病密切关联。过去十余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的血脂干预研究，这些研究结果有力证实，积极降低胆固醇水平可以显著降低心血管病高危人群的心血管事件发生率，因而降胆固醇达标被视为防治心血管疾病的核心策略。虽然确凿证据表明，他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中具有重要地位，合理应用此类药物降低胆固醇水平可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率，然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值；另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀治疗，这已成为提高血脂达标率的重要羁绊

2、。中国第二次血脂治疗现状调研结果显示，高危、极高危心血管病患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率仅为31%和22%，这一现状提示我们应采取更多的有效手段对胆固醇水平进行干预以期给患者带来尽可能多的临床益处。降胆固醇新药选择性胆固醇吸收抑制剂的问世为降低胆固醇治疗提供了一种新手段。为促进并规范此类药物的合理应用，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会于2010年组织国内专家制定并颁布了“胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识”。该共识发布后在国内引起广泛关注，为增进广大临床医生对选择性胆固醇吸收抑制剂的认识发挥了积极作用。此后，随着多项新的临床与基

3、础研究结果发表，进一步阐明了此类药物的作用机制与疗效。在此背景下，中国老年学学会心脑血管病专业委员会与中国医师协会循证医学专业委员会再次组织国内相关领域专家，对这一共识性文件进行修订，旨在为选择性胆固醇吸收抑制剂的合理应用提供更为全面的信息。一、体内胆固醇的来源及稳态平衡1．血循环胆固醇两种来源的代偿平衡人体血循环中胆固醇主要来源于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道胆固醇吸收。很多组织都能够合成胆固醇供细胞自身利用，多余的胆固醇经高密度脂蛋白转运入肝脏，而只有肝细胞具有通过胆汁分泌来清除大量多余胆固醇的功能。肝细胞摄取的胆固醇一部分被转化成胆盐；而另一部分游离胆固

4、醇被肝细胞泵出。经过一系列的反应，游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团，通过胆汁分泌排入肠道。当饮食中的胆固醇被微团乳化后，便与原先存在于微团中的肝脏分泌的胆固醇一同被小肠上皮细胞吸收。肠道内胆固醇75%来源于胆汁、25%来源于食物。可供吸收的胆固醇中50%都经过肠壁吸收[1-3]。胆固醇的生物合成和肠道吸收对于维持肝脏的胆固醇储量，以及体内胆固醇来源的稳态平衡都至关重要。这两种途径之间也可以相互影响，处于一种代偿平衡：当生物合成受到抑制，吸收会增强；反之亦然[4,5]。2．胆固醇的肠道吸收如前所述，肠道内胆固醇分别来自于饮食摄入与胆汁，其中由肝脏形成并经胆汁排泌入肠道的胆固醇

5、约占四分之三。已有研究显示，小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中LDL-C的水平[6]。肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白尼曼-匹克C1型类似蛋白1(Niemann-PickC1Like1,NPC1L1)起到至关重要的作用。当肝脏细胞内胆固醇储量降低，反馈性上调肝细胞表面LDL受体，加速体循环中的LDL的清除，从而进一步使血液中胆固醇水平降低。此环节与他汀类药物的作用机制殊途同归。人NPC1L1的基因多态性可影响到胆固醇吸收效率，进而影响血中胆固醇水平。已有研究表明[7-9]，有一种基因多态性位点可使NPC1L1蛋白表达增加，进而使

6、胆固醇吸收增多，并升高总胆固醇（TC）和LDL-C水平。这种位点的改变在华人当中较欧美人群更常见[10]。二、选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布的作用机制与药理学特性选择性胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量[11-14]。依折麦布是目前已经上市的唯一一种选择性胆固醇吸收抑制剂。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇量降低50%以上。不同于作用于胆固醇合成的他汀类药物，选择性胆固醇吸收抑制剂作用于胆固醇吸收环节，因此二者存在协同增效的作用。研究显示，华人中NPC1L1蛋白的表达可能增高，因此选择性胆固醇

7、吸收抑制剂对于华人的降低胆固醇治疗可能具有更为特殊的价值。该药物具有良好的安全性，是因其具有独特的药理学特性:首先，依折麦布通过抑制胆固醇转运蛋白来抑制胆固醇的吸收，不影响胆酸、脂溶性维生素以及其他固醇类物质的吸收，大大提高了该药临床应用的耐受性和安全性[15]；其次，依折麦布在全身循环系统的药物暴露浓度极低，且几乎不经细胞色素P450酶系代谢，很少与其他药物相互影响，这一药理学特性成为其良好的安全性和耐受性的重要保障。依折麦布口服给药后可以在小肠中被迅速代谢成活性的葡萄糖醛酸结合形式，并在