hla-drb1基因与宫颈癌的相关性研究进展(1)

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1、HLA-DRB1基因与宫颈癌的相关性研究进展(1)【摘要】宫颈癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，人类白细胞抗原是人类主要组织相容性抗原系统。近年的研究发现，HLA基因与宫颈癌的发生相关联。本文对HLA-DRB1位点的基因与宫颈癌的相关研究做一综述。【关键词】宫颈癌HLA-DRB1HPVCIN宫颈癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，在世界范围内，其发病率和病死率居妇女恶性肿瘤的第2位，在我国居妇女恶性肿瘤的首位。近年的研究发现，病毒感染、宿主的基因背景和环境因素等可能单独或共同影响宫颈癌的发生和发展。其中大量研究表明HLA-DR

2、B1位点的基因与宫颈癌有一定的相关性。本文对近年来的相关研究作一综述。1HLA-DRB1分子的结构和功能HLA即人类白细胞抗原，也称为人类主要组织相容性复合体，其基因定位于6号染色体短臂，全长3500～4000kb，占人类整个基因组的1/3000，是最复杂的人类遗传多态性系统。HLA复合体包括224个基因位点，至少分为HLAⅠ、Ⅱ、Ⅲ3类基因。Ⅰ类基因包括经典的HLA-A、B、C基因和非经典的HLA-E、F、G等基因。Ⅱ类基因主要包括HLA-DR、DQ、DP三个亚区，此外还有DMA、DMB、LMP2、LMP7、TAP1、TAP2

3、等基因位点。Ⅲ类基因包括编码补体蛋白C2、因子B、C4A和C4B等的基因。HLA-Ⅱ类基因中的每个亚区含两类基因A和B，分别编码α链和β链。HLA-Ⅱ抗原分子就是由二者结合而成的αβ异二聚体，主要表达于抗原递呈细胞，如B细胞和巨噬细胞表达。Ⅱ类分子的主要作用是与APC处理后的外源性抗原的多肽片段结合，形成稳定的MHC-抗原肽复合物并表面在APC细胞表面，被CD4T细胞的TCRCD3识别，启动免疫应答。HLA-DR区的A基因固定不变，B基因区共有9个基因位点，即DRB1-9、DRB1、3、4、5是功能性基因，DRB2和DRB6-9

4、是假基因。其中HLA-DRB1基因是最具多态性的基因，其多态性主要表现在第2外显子处。截止XX年10月，DRB1位点369个等位基因的序列已经查清［1］。2HLA-DRB1基因与宫颈癌的相关性研究表明，人乳头瘤病毒感染是宫颈癌的主要致病因素之一，99%的宫颈癌组织中可查到HPVDNA［2］。然而并不是所有的HPV感染都发展成宫颈癌，大多数感染可自然消退。HLA分子对抗原的加工和递呈，可能在清除病毒感染的过程中起着重要的作用。但是，由于HLA基因具有多态性，同样受到HPV感染的人其预后不同。近年来对HLA-DR基因的多态性与宫颈癌

5、关系的问题研究较多，但目前还未完全达成共识。单个的等位基因自从WankR等［3］在1991年首次报道了德国妇女DQ3抗原与宫颈鳞状细胞癌相关联以来，各国学者做了大量的研究来寻找与宫颈癌相关的等位基因。其中报道最多的是DRB1*15和DRB1*13。DRB1*15很多实验证明，HLA-DRB1*15增加宫颈癌发生的危险性，是宫颈癌发生的易感基因。SanjeeviCB等［4］对瑞典北部妇女宫颈上皮内瘤变与HLA关系的研究显示：DRB1*15增加CIN发生的危险性，尤其在血清HPV16抗体阳性的患者中。BeskowAH等［5］也对原位

6、癌患者的HLA-DRB1和HPV16的相关性进行了研究，发现DRB1*1501与HPV16DNA阳性的原位癌的发生呈正相关。研究还发现，携带DRB1*1501的妇女易长期感染HPV，提示该等位基因对宫颈HPV的清除不起作用，这可能是导致癌症发生的原因之一。GhaderiM等［6］的研究显示：携带DRB1*15基因的妇女中，患CC的相对危险度是，说明DRB1*15是CC的危险因素。KrulEJ等［7］对荷兰172例CC和116例CIN患者进行HLA血清学分型，发现具有DR15抗原的人易患CC和CIN。GostoutBS等［8］为了

7、研究年龄因素是否影响CC的易感基因的类型，将患有CC的美国白人妇女分为62～80岁的实验组和＜62岁的对照组，研究结果显示DRB1*1501的基因频率在实验组和对照组分别为33%和28%，而在正常人群中的频率为%。这说明，DRB1*1501与CC的发生呈正相关，且与年龄无关。MaciagPC等［9］在巴西妇女中进行的随机对照研究中发现，DRB1*15，特别是DRB1*1503与CC正相关，对照组HPV阳性者与DRB1*1503亦呈正相关，说明DRB1*15是CC发生和HPV感染的易感基因。另一方面，一些科学家也提出了相反的看法。

8、Sastre-GarauX等［10］在对法国126名CC和165名健康妇女所做的对照研究中发现，DRB1*15的频率在CC患者中并不增加。Duggan-KeenMF等［11］通过对英国妇女的研究，也发现HLA-DRB1*1501与CC无相关性，尤其在HPV16D