基因治疗椎间盘退变的实验研究

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1、国际骨科学杂志20叮年11月第28卷第6期IntJ0r[hop，Nov姗ber25，2007。VOI.29.No.6353基因治疗椎间盘退变的实验研究王娜田伟赵丹慈摘要帷间盘退变是下腰痛的常见病因稚间盘退变分子机制的研究发现，白介素一1。和陈种疡坏死因子一。一取化氮、环氧化阵.2，基质金属蛋白酶等细胞因子和炎症介质在退变榷间盘中有较高活性转化生长因于p及肠沼基因等表达降低，可能是推间盘退变发生发展的玄要原因之一基因治疗为推间盘退交带来了希望，将骨形态发生蛋白一2和骨诱导蛋白一1塞因，转化生长因子一

2、陈陇岛谙样生长固子一1和生长分化因千一5子生长因于基因，以及5二记}基因成功导入人或动物推间盘细胞中发现.这些外源基因可促进U型胶原和〔或)蛋白多枪不同程度的表达上调;将白介素1受体枯杭荆和组织基质全易蛋白酶抑制因于一1基因成功导入推间盘细胞，可从抑制分解代谢方面为基因治疗提供另一条可行的途径。基因治疗也存在一些问题与不足。随着研究的深入与转基因技术方法的提高，基因治疗可望进入临床为稚间盘退变开辟断的治疗途径。关键词推间盘退变;分子机制;基因治疗椎间盘退变是下腰痛的常见病因，发病的确切机制.变突出

3、的致病过程。目前尚不完全清楚，临床上手术及非手术治疗的效果也基质金属蛋白酶(M卜企)是基质降解酶类中最重要不是很理想。随着椎间盘退变分子机制研究的不断深的一种，可引起椎间盘基质中蛋白多糖的降解，因此引起入，一些对椎间盘退变起修复作用及参与致病作用的生诸多研究者的关注。Kato等川将活化的巨噬细胞和椎间物因子，为椎间盘退变的治疗提供了新的视野与希望[lj。盘细胞共培养，使椎间盘产生急性炎症来研究细胞因子研究者提出生长因子基因和致炎因子拮抗剂基因导人的的表达，结果显示炎症反应首先引起了TNP-a基因和

4、蛋基因治疗途径，治疗可在分子水平进行调控，从而为延缓白的表达，接着入心护3和卜公口不7基因表达上调;提示巨或逆转椎间盘退变的进程提供了可能川。国内外学者为噬细胞和椎间盘细胞作用时飞人卜a充当了炎症的起始此进行了大量的实验研究.因子，而上调的入且IP~3和入色卫工7也参与了椎间盘炎症1椎间盘退变分子机制的实验研究的发生发展过程。Gn放r等[s]发现在婴幼儿的椎间盘大量研究表明，细胞因子和炎症介质是引起腰椎间中水协任19均匀地分布于外部纤维环，而成人无论内部盘退变神经根性痛的重要原因之一有研究者阁发现

5、在还是外部纤维环均少有入你炉.19定位;已知h色叹F19可退变突出椎间盘组织中白介素(IL)一la具有较高活性，且调节胰岛素样生长因子介导的细胞增殖，因此研究结果能刺激腰椎间盘细胞合成疼痛介质;提示1卜la在退变椎提示入伍公斗19可能与退变椎间盘细胞数量的减少有关。间盘组织中高表达，通过其他炎症介质诱发神经根性疼其他研究者如习也相继发现退变椎间盘中五仆乎1、痛，可能是疾病的始动因素之一。也有研究者旧发现，入扒乎7j伍IF9及M入于招基因的n识NA表达增高，表11目和肿瘤坏死因子(TNF卜。在退变和

6、突出椎间盘中明卜瓜IP基因表达异常可能是椎间盘退变发生发展的一的表达高于正常，且ILlp基因在退变椎间盘中表达的阳个重要致病因素。性比例要高于TN下‘a基因(分别为79写和59写)，80%的sve等[llj在正常和退变的椎间盘髓核细胞中均观察退变椎间盘细胞ILI受体阳性，TNFa受体与正常相比到有n型胶原和豁xg基因表达，但在退变组中的表达水无明显差别;提示两种细胞因子均参与了椎间盘退变的平明显低于正常组;提示在退变的椎间盘组织中，5状9基致病过程，但ILlp可能比TNF。起了更重要的作用。因可能

7、受到了抑制，不能发挥其应有的生物学作用，从而Koh”n、等[5]观察到退变椎间盘标本中含有高活性水平阻止了退变的椎间盘组织再生及实现自身修复。有研究的一氧化氮(NO)，并证实N〔J能诱导细胞凋亡，使细胞数者叫还观察到黝始基因在新生儿椎间盘中均匀表达，随目减少，细胞外基质合成下降。场)翻xto等团对15个退年龄增长和椎间盘退变而表达减少提示椎间盘退变时出想基因表达的降低，可能对退变引起的n型胶原的减少变突出椎间盘中环氧化酶(0仄卜2的基因表达进行研起了一定作用。W目lath等叫报道在退变椎间盘中，一

8、些究，结果显示()〕X，2基因的表达仅出现于腰椎间盘退变突出组，同时观察到突出椎间盘细胞有较强的产生前列生长因子如转化生长因子门飞;F卜日等水平明显低于正腺素EZ(R3EZ)的能力，且COX.2基因的表达与1气〕EZ的常，且退变组织对，r〔;F‘p的反应性也有所降低。Fas蛋白与细胞凋亡有关，有研究者叫观察到兔退变椎间盘中产生有一定的剂量依赖关系，加人C〔以2选择性抑制剂Fas基因表达明显高于正常对照组。Park等〔l’]也观察到可以抑制日犯2的产生;以)X，2是催化FGEZ生成的