sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状论文

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1、Sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状论文【关键词】椎间盘退变性疾病椎间盘退变性疾病(discdegenerationdisease,DDD)是一种发病率及致残率极高的疾病，常引起以颈肩腰腿疼痛为主要表现的临床症候群，据资料表明，DDD患者占美国骨科住院人数的1/3以上，目前对DDD的常规治疗方法包括药物治疗、理疗、卧床休息、类固醇注射封闭以及手术治疗等。但是，这些措施仅能够改善疾病的临床症状，并不能从根本上减缓或终止退变的进程。因此，进一步研究椎间盘退变的发生机制.freelRNA增强表达得到证实［1］。髓核中，Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅵ型胶原含量也有增加，Ⅰ型

2、胶原在纤维环中也呈增加趋势。随退变程度的加重，胶原的性质发生了改变，Ⅰ型胶原开始出现在髓核中，软骨终板丧失了Ⅱ型胶原的表达。Ⅳ型和Ⅹ型胶原也在髓核中出现，胶原成分的改变说明髓核内软骨样细胞表型发生变化，可能失去了软骨特征而出现骨化现象。最后，胶原的翻译后修饰出现非酶糖化或脂质过氧化作用，交联增加。以上种种变化最终导致椎间盘细胞外环境的破坏，椎间盘的弹性和膨胀时的抵抗力减弱，这种改变极难自行修复。2Sox家族及Sox9基因1990年，Berta等［2］在人类和小鼠中克隆了睾丸决定因子SRY基因，人们发现SRY基因产物含有的一个保守区与一种染色体蛋白HM

3、G-1和HMG-2中的DNA结合基序非常相似。HMG框是一个长约79个氨基酸的DNA结合基序，根据该HMG框的保守性，由此命名了编码一类新的转录因子的基因家族，称为Sox家族，该家族特点为其所编码的蛋白质与HMG框有60%同源性。2000年，Girard等［3］人利用已经克隆的Sox基因全长序列和大量的完整的HMG基序对Sox基因家族的分类进行了详细的研究，他们提出Sox基因家族可以分为A~J十个亚族。同一亚族内不同基因间在HMG基序内的相似性在80%以上；不同亚族间的相似性就低于这个数字。另外，同一亚族中同一Sox基因在脊椎动物中不仅在HMG基序区

4、存在同源性而且在其他区也存在较大的相似民生。在哺乳动物发育过程中，Sox基因在广泛范围内表达。Sox1，Sox2，Sox3，Sox9和Sox11在神经组织中主同水平表达；Sox9在软骨组织中和性腺中表达；Sox2亦在鸡胚胎的晶状体和肠的表皮细胞中表达。Sox9基因是Sox基因家族成员之一，1994年，Zanaria等［4］克隆了Sox9基因，发现它与SRY的HMG框区域的同源性大于60%，基因定位于染色体17q24Ⅱ~25Ⅰ区段内，在男性睾丸的发育中与SRY基因相同，作为转录因子而调控其下游基因的表达。SRY基因并不是直接调节睾丸的发育而是通过So

5、x9共同作用才发生作用。Foster等［5］将从三个独立文库中分离得到的cDNA克隆序列组装出Sox9的复合转录单位，其长度为3934bp，Sox9基因具有一个开放阅读框架（ORF），该框架能够编码509个氨基酸，其中104~182位的79个氨基酸残基编码HMG盒，与SRY基因的HMG盒编码序列同源性高达71%；除此之外，在其所编码的Sox9蛋白C端约1/3处有一富含脯氨酸、谷氨酰胺和丝氨酸的区域，该区域类似于某些转达录因子的反式激活域（transactivation/transcriptionactivationdomain,TA域），这一非酸性区

6、域在进化上相当保守，很可能Sox9蛋白因含有HMG盒样DNA结合基序及该TA域而具有转录因子活性。3Sox9基因与椎间盘退变椎间盘的退变与其内部的细胞外基质的改变有密切的联系。椎间盘的细胞外基质主要由抵抗张力的胶原和抵抗压力的蛋白多糖共同组成，而细胞外基质的稳定是椎间盘结构和功能的基础。因此椎间盘内胶原变化，包括胶原的成分和构象改变必将影响椎间盘的生物学性质，并且更易造成椎间盘退变［6、7］。Nerlich［8］和Ahsan等［9］的研究发现，随着年龄的增加，椎间盘髓核中胶原的类型发生变化，最初为Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ型胶原的增加，随后为Ⅱ型胶原的丧失；椎间盘内

7、蛋白聚糖含量逐渐下降，呈聚集状态的蛋白聚糖下降尤为明显，非聚集蛋白聚糖比例相对增加，这种变化在髓核更为显著。同时，伴随蛋白聚糖的下降，含水量明显降低。Oegema等［10］发现，间盘退变后，椎间盘细胞产生的基质金属蛋白酶（matrixmetallporoteinases,MMPs）增多，抑制了基质合成。其它的研究结果还显示［11］，椎间盘的退变过程是由于细胞因子的减少和致炎因子的增多，导致MMPs活性增加，椎间盘软骨样细胞分泌蛋白聚糖和Ⅰ、Ⅱ型胶原能力下降、降解加速。进而使椎间盘软骨样细胞赖以生存的细胞外环境被破坏，髓核内水分丧失，不能维持椎间盘内应

8、有的张力，加剧细胞退变，并且这种改变很难自行修复。有资料显示Sox9、Ⅱ型胶原、aggrecan是最主要的三