sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状

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1、Sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状【关键词】椎间盘退变性疾病椎间盘退变性疾病(discdegenerationdisease,DDD)是一种发病率及致残率极高的疾病，常引起以颈肩腰腿疼痛为主要表现的临床症候群，据资料表明，DDD患者占美国骨科住院人数的1/3以上，目前对DDD的常规治疗方法包括药物治疗、理疗、卧床休息、类固醇注射封闭以及手术治疗等。但是，这些措施仅能够改善疾病的临床症状，并不能从根本上减缓或终止退变的进程。因此，进一步研究椎间盘退变的发生机制，试图从分子水平上对椎间盘退变进行调控，从而对椎间盘退变进行治疗是非常有价值

2、的。以往对DDD发生机制的研究主要集中在椎间盘的生物力学改变、椎间盘的自身免疫因素、炎症反应、细胞凋亡失衡及椎间盘的营养障碍等几方面。近期的研究显示，Sox家族的Sox9基因很可能与椎间盘退变有着密切的关系，现将其相关研究情况作一综述。1椎间盘退变与胶原改变椎间盘内含有大量的胶原，其中Ⅰ、Ⅱ型胶原是最主要的胶原，约占总量的80%，其次是Ⅵ型胶原，占10%~20%。在正常情况下，Ⅰ型胶原主要存在于外层纤维环，Ⅱ型胶原则主要分布在髓核和软骨终板。Ⅱ型胶原，在椎间盘中央含量最高，到边缘则逐渐减少，而Ⅰ型胶原则刚好相反。而且胶原在椎间盘内的分

3、布情况并不随年龄的增长而改变。但是，随着椎间盘的退变，胶原的构成情况却发生了变化。在退变的早期，正常类型的胶原在它们的分布范围有增加的趋势，提示在退变早期椎间盘存在一过性修复反应，这一点已经在核中软骨细胞的Ⅱ型胶原mRNA增强表达得到证实［1］。髓核中，Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅵ型胶原含量也有增加，Ⅰ型胶原在纤维环中也呈增加趋势。随退变程度的加重，胶原的性质发生了改变，Ⅰ型胶原开始出现在髓核中，软骨终板丧失了Ⅱ型胶原的表达。Ⅳ型和Ⅹ型胶原也在髓核中出现，胶原成分的改变说明髓核内软骨样细胞表型发生变化，可能失去了软骨特征而出现骨化现象。最后，胶原的

4、翻译后修饰出现非酶糖化或脂质过氧化作用，交联增加。以上种种变化最终导致椎间盘细胞外环境的破坏，椎间盘的弹性和膨胀时的抵抗力减弱，这种改变极难自行修复。2Sox家族及Sox9基因1990年，Berta等［2］在人类和小鼠中克隆了睾丸决定因子SRY基因，人们发现SRY基因产物含有的一个保守区与一种染色体蛋白HMG-1和HMG-2中的DNA结合基序非常相似。HMG框是一个长约79个氨基酸的DNA结合基序，根据该HMG框的保守性，由此命名了编码一类新的转录因子的基因家族，称为Sox家族，该家族特点为其所编码的蛋白质与HMG框有60%同源性。2

5、000年，Girard等［3］人利用已经克隆的Sox基因全长序列和大量的完整的HMG基序对Sox基因家族的分类进行了详细的研究，他们提出Sox基因家族可以分为A~J十个亚族。同一亚族内不同基因间在HMG基序内的相似性在80%以上；不同亚族间的相似性就低于这个数字。另外，同一亚族中同一Sox基因在脊椎动物中不仅在HMG基序区存在同源性而且在其他区也存在较大的相似民生。在哺乳动物发育过程中，Sox基因在广泛范围内表达。Sox1，Sox2，Sox3，Sox9和Sox11在神经组织中主同水平表达；Sox9在软骨组织中和性腺中表达；Sox2亦在

6、鸡胚胎的晶状体和肠的表皮细胞中表达。Sox9基因是Sox基因家族成员之一，1994年，Zanaria等［4］克隆了Sox9基因，发现它与SRY的HMG框区域的同源性大于60%，基因定位于染色体17q24Ⅱ~25Ⅰ区段内，在男性睾丸的发育中与SRY基因相同，作为转录因子而调控其下游基因的表达。SRY基因并不是直接调节睾丸的发育而是通过Sox9共同作用才发生作用。Foster等［5］将从三个独立文库中分离得到的cDNA克隆序列组装出Sox9的复合转录单位，其长度为3934bp，Sox9基因具有一个开放阅读框架（ORF），该框架能够编码5

7、09个氨基酸，其中104~182位的79个氨基酸残基编码HMG盒，与SRY基因的HMG盒编码序列同源性高达71%；除此之外，在其所编码的Sox9蛋白C端约1/3处有一富含脯氨酸、谷氨酰胺和丝氨酸的区域，该区域类似于某些转达录因子的反式激活域（transactivation/transcriptionactivationdomain,TA域），这一非酸性区域在进化上相当保守，很可能Sox9蛋白因含有HMG盒样DNA结合基序及该TA域而具有转录因子活性。3Sox9基因与椎间盘退变椎间盘的退变与其内部的细胞外基质的改变有密切的联系。椎间盘的

8、细胞外基质主要由抵抗张力的胶原和抵抗压力的蛋白多糖共同组成，而细胞外基质的稳定是椎间盘结构和功能的基础。因此椎间盘内胶原变化，包括胶原的成分和构象改变必将影响椎间盘的生物学性质，并且更易造成椎间盘退变［6、7］。Nerl