椎间盘退变疾病基因治疗载体的研究进展

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1、椎间盘退变疾病基因治疗载体的研究进展王冠粱云南省中医学院第一附属医院骨二科【摘要】退行性椎问鼎疾病(degenerativedisediseaseDDD)是一种慢性病变过程，临床表现复杂多样，是椎问鼎突出症，椎体滑脱，椎管狭窄等脊柱退行性病变的首要诱困。由于技术所限．DDD引起的诸多疾病在临床上是一大难题。病理生理学的研究表明，DDD是由聚集蛋白聚糖(髓核的基本蛋F1多糖)的不断衰变引起的。一种假设认为：这一重要的细胞外基质物的聚合代谢失调可以通过改变椎问盘细胞内的编码冈子来得到调整。在活体动物体内的推问盘靶细胞转

2、基因治疗DDD的成功，为人类治疗DDD开辟了新的途径。本文将对基网疗法治疗DDD中，最基础也是最棘手的载体的载体的研究现状进行综述。【关键词】椎间盘；生长因子：病毒和非病毒载体；免疫豁免1．引言脊柱损伤，尤其是腰背痛的发生率在两方国家可以达到60一80％。腰背痛是45岁以下人群中最主要的不适症状，每年来外科就渗的病人达8，000，000，累计每年损失工作L

3、89。000，000个。脊柱软组织损伤在美国估计超过18．000．000，占软组织损伤的一半以上。许多这些脊柱疾患是真接或间接是由退行性椎问斑疾病(degenr

4、ativediscdisease，DDD)引起的。DDD是一种慢性病变过程．其辅理过程是髓核内蛋一聚糖和水分的进行性丧失。临床上可表现多种病症．如椎问盘突出症，神经根瘸，脊髓疾病，椎管狭窄等。给病人带来了很多痛苦，占用了大晕的医疗资源。现在的治疗下段。包括保守治疗(如卧床休息，抗炎治疗，镇痛治疗，物理治疗)和下术治疗。主要是针埘DDD的临床症状进行的埘症治疗。从而早期阻断进一步促使椎问盘病理改变的冈素。在大多数病例中，保守治疗可以在两个月内有效的缓解症状。一日保守治疗失败，我们通常考虑手术治疗，如融合或非融合的椎问

5、盘的摘除术。这些昂贵的骨科手术虽然成功率很高，但依然会带来诸如不愈合感染等并发症。其临床结果是很难预言的。然而，随着近年来分子生物学的小断发展(包括DNA重组技术，基因转移技术)，人们开始探索在分予水平上组织或延缓椎问船的退变过程。病因学和病理生物学对DDD有精确的描述，健康的髓核基质中富含聚集蛋白聚糖和II型胶原，而纤维中富含I撄胶原，椎问盘内的蛋一聚糖随年龄而衰退．部分的反映了椎问盘细胞合成大分子误治减退的过程。尽管衰变原因尚不明确，但蛋白聚糖物的减少会导致椎间盘承受机械符合能力的降低。传统认为，椎问盘的退变是

6、一个复杂的生物学现象。现在人们认为这是一种生物学和生物力学相互作用的结果。构成髓饮蛋H多糖的基奉物质褒聚集蛋白聚糖(aggrecan)的进一步减少，被认为是早期DDD最明显的特征。在生化水平上看，蛋1；；：I多塘物的减少影响髓核细胞合成代谢和分解代谢功能的平衡，导致合成减少分解增强．或■者关系的混乱。随着髓核基质蛋白多糖物的减少，髓核脱水，高度降低，负荷力降低。这一过程将影响整个脊柱的生物力学功能．从而导致脊柱结构的退化。尽管椎问盘n勺退变是山生物化学，生物力学等多种冈素共同作用的结果，但保持基质蛋F1多糖物可能是

7、提高椎问盘水分及生物学特性有效的治疗措施。随之人们对基因疗法认l}；}的小断深入，为DDD及相关的软组织疾病的治疗开辟了新的前景。并且成功地将生长因子提高脊柱融合率应用于临床。对于椎间盘的退变．Thompson等。最早提出通过椎间盘细胞增加合成蛋白聚糖物。他证明。外援性应用重组人转化生长因子(TGF—b1)在椎间盘组织培养液中。可以提高试管中的合成。Gruber等也证实，重组人转化生长因子(TGF—b1)可以椎阃盘培养液中诱导细胞外基质细胞增值。相关的系列研究也表明，其他生长冈予包括胰岛素样生长冈了(IGF-1)和

8、骨形态成性蛋闩质一2(BMp-2)也对蛋白聚糖物的合成有正调节作用。此外，成骨蛋白一1(OP-1)I也被证明对家兔椎间盘细胞培养中蛋白聚糖物及胶原的合成有辅助作用。尽管。这些细胞生长因予对各种软组织细胞都要刺激合成细胞外机制的作用。但他们要想应用于治疗DDD却受到本身半衰期的限制。所以人们提出了进一步的研究假设。只有通过改变这些在活体椎间盘细胞中有治疗作用的蛋白质(包括生长因子)的基困．才能依靠稚问鼎细胞小断的制造这些蛋白质和生长冈予，以增加蛋白聚糖物及胶原的合成来预防和延迟DDD。2．椎间盘疾病基因治疗的概况生长

9、因子是多效性影响细胞分裂、增值的小蛋白误治。TGF_b1和BMPs是两种最典型的生长园子，他们被证明可以有效的改善椎刚；f{；c的生理特性。正如Thompson等，在体外培养椎问盘细胞研究所表明的一样，胰岛素生长因了(IGF-1)．表皮生长冈了(EGF)。成纤维细胞生长因子(FGF)，重组人转化生长困了(TGF_bi)等生长冈了，表现出很强的对髓核及其周围组