椎间盘退变基因治疗探究进展

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1、椎间盘退变基因治疗探究进展【关键词】椎间盘退变椎间盘退变(intervertebraldiscdegeneration,IDD)可以引起一系列脊柱退变性疾病如椎间盘突出、脊柱不稳、神经根病变和脊髓病变等，目前的治疗方法主要是手术治疗，但手术方法只是处理终末期的症状，不能逆转疾病过程本身。因此国内外学者们一直致力于寻找一种能逆转这个疾病过程的方法，近来对椎间盘的生化构成及其内环境的进一步了解以及某些基因被发现对椎间盘内基质合成和分解有着重要的影响，这些为科学家寻求逆转这个疾病过程提供了新方法。为此，在过去几年里很多关注的焦点都集中在基因治疗上，并

2、取得了预期效果。现就其研究近况综述如下。1椎间盘退变的生物学特性椎间盘退变的确切机制还有待研究，但其过程大致是由于机械、营养、生物因素等各种因素造成损伤，导致椎间盘炎症介质增多、基质金属蛋白酶和其他蛋白水解酶含量及活性增加，引起细胞外基质降解，髓核细胞数目减少，进而使蛋白多糖、胶原的合成减少，使得髓核中蛋白多糖合成和分解不平衡，最终导致髓核中蛋白多糖和水分的净亏损，不能维持椎间盘内的张力，进一步加剧椎间盘的退变。因此通过增加髓核中蛋白多糖的含量来延缓或预防退变过程加剧是可行的。此外，椎间盘是一个被封住的结构，没有血管，其营养供应几乎完全依赖于其

3、周边区域血管的扩散。这不利于它损椎间盘退变(intervertebraldiscdegeneration,IDD)可以引起一系列脊柱退变性疾病如椎间盘突出、脊柱不稳、神经根病变和脊髓病变等，目前的治疗方法主要是手术治疗，但手术方法只是处理终末期的症状，不能逆转疾病过程本身。因此国内外学者们一直致力于寻找一种能逆转这个疾病过程的方法，近来对椎间盘的生化构成及其内环境的进一步了解以及某些基因被发现对椎间盘内基质合成和分解有着重要的影响，这些为科学家寻求逆转这个疾病过程提供了新方法。为此，在过去几年里很多关注的焦点都集中在基因治疗上，并取得了预期效果

4、。现就其研究近况综述如下。1椎间盘退变的生物学特性椎间盘退变的确切机制还有待研究，但其过程大致是由于机械、营养、生物因素等各种因素造成损伤，导致椎间盘炎症介质增多、基质金属蛋白酶和其他蛋白水解酶含量及活性增加，引起细胞外基质降解，髓核细胞数目减少，进而使蛋白多糖、胶原的合成减少，使得髓核中蛋白多糖合成和分解不平衡，最终导致髓核中蛋白多糖和水分的净亏损，不能维持椎间盘内的张力，进一步加剧椎间盘的退变。因此通过增加髓核中蛋白多糖的含量来延缓或预防退变过程加剧是可行的。此外，椎间盘是一个被封住的结构，没有血管，其营养供应几乎完全依赖于其周边区域血管的

5、扩散。这不利于它损伤修复，但这个封闭相对缺血的结构，可以避免在髓核中发生自身免疫反应。Nishida等仃〕在对椎间盘用腺病毒进行萤光素酶基因传递的前数周，先把腺病毒注射到宿主皮下进行免疫，后发现椎间盘内萤光素酶的表达没有受到任何影响。这个结果显示椎间盘可能把载体及蛋白产物与免疫系统隔绝开来，使得这些外来载体和蛋白产物免受免疫系统的排斥。而这一直是困扰着体内其他组织的转基因表达，这就使基因疗法在椎间盘的应用比其他组织更具有优势。2可选用的基因及其应用现在一般认为椎间盘退变主要是由于髓核内蛋白多糖的合成和分解不平衡引起的，因此可以从增加蛋白多糖的合

6、成或抑制蛋白多糖的分解两方面入手，最终使蛋白多糖的含量增加，逆转退变过程。现已发现一些因子及其相应的基因对逆转这个过程可能是有益的。2.1转化生长因子（TGF）早在20世纪90年代早期Thompson等（2〕在体外用外源性TGFB1处理犬的椎间盘细胞，结果蛋白多糖合成显著增加。后来Nishida等（3〕以腺病毒为载体，在体内把TGFB1基因转染健康兔子的髓核细胞。这些兔子分别在「6周后先后被杀，单独对髓核细胞进行分析显示有活性和总的TGF31都急剧的增加，与那些没有转染的细胞和转染了萤光素酶标记基因的细胞相比蛋白多糖总量增加了1倍。接着，Moo

7、n等〔4）用含有TGFB1的腺病毒载体在体外转染人椎间盘细胞结果显示蛋白多糖和胶原合成有显著增加，与导入标记基因的细胞相比，增加了达3倍之多。Makarand等〔5〕取出鼠整个椎间盘（包括软骨终板、纤维环、髓核）在含有TGFB1或TGFB3的培养基中培养,1周后结果显示椎间盘的大体结构保存，无髓核细胞死亡的证据，但与TGFB1相比，TGFB3更能提高关键性基质的合成，保持转化生长因子受体表达，降低胶原转型等。2.2骨形态发生蛋白（BMP）目前研究BMP家族成员包括有BMP2、BMP7、BMP13等。Li等（6）人在体外用外源性BMP2处理鼠的椎

8、间盘细胞，不仅使得椎间盘中的聚集蛋白聚糖表达增加，还促进了0P1（成骨蛋白1）的表达。BMP7也称OP1,Takegami等〔7）用兔的髓核和纤维环细