肿瘤免疫孙版课件

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1、肿瘤免疫TumorImmunity刘万红Ph.D武汉大学基础医学院免疫学系E-mail:liuwanhong@whu.edu.cn主要内容概述第一节肿瘤抗原第二节抗体抗肿瘤免疫的机制第三节肿瘤的免疫逃逸机制第四节肿瘤免疫学治疗肿瘤免疫学（tumorimmunology）概念：肿瘤免疫学是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。肿瘤免疫学理论和实际应用的基础：肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原？肿瘤抗原的探寻初步探索：20世纪初，用同种移植方法，没有进展，主要

2、原因：采用动物不是遗传背景相同的纯种动物。重大突破：20世纪50年代，近交系小鼠的培育成功，确切证明化学致癌剂甲基胆蒽（methylcholanthrene,MCA）诱发的肿瘤中证实了肿瘤抗原的存在，并证明其所诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用。免疫监视的证据淋巴细胞在肿瘤组织的浸润学说提出：Burnet提出肿瘤的免疫监视（immunesurveillance）学说，即机体免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫的机制杀死肿瘤，若免疫监视功能低下则可发生肿瘤。20世纪60年代以后，大量的体外实验证实：肿瘤患者的淋巴细胞、MФ和细胞毒性

3、抗体等均具有抗肿瘤效应。70年代，随着单克隆抗体的问世，肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗得到很大的发展。80年代中后期，分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透，深入了解了：肿瘤抗原的性质、MHC分子在肿瘤抗原识别和提呈中的作用、T细胞的活化和杀伤机制等，制备了：基因工程型细胞因子和抗体等，扩增了可供体内回输的肿瘤特异性杀伤性T细胞等。20世纪90年代以来，多种肿瘤抗原基因克隆成功，进一步推动了肿瘤免疫学的发展，同时也促进了肿瘤免疫技术在临床诊断、治疗上的应用。肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用第一节肿瘤抗原概念：肿瘤抗原（tum

4、orantigens）是指细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。特点：（1）能诱导机体产生体液和细胞免疫应答。（2）可作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子。发现和鉴定肿瘤抗原及其基因的策略1.分子生物学法，如基因差异显示技术等2.免疫学法，如通过肿瘤特异性T细胞或抗体鉴定肿瘤抗原等一、肿瘤抗原产生的分子机理1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子2.由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变3.由于糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物4.正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来5.多种膜蛋白分子

5、的异常聚集6.胚胎抗原或分化抗原的异常表达二、肿瘤抗原的分类和特征根据肿瘤抗原的特异性的分类法：肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。根据编码抗原的基因不同分为：正常基因编码的肿瘤抗原，突变基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿瘤抗原。根据肿瘤诱发和发生情况的分类法：理化因素诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤抗原、自发肿瘤抗原和胚胎抗原或分化抗原等。1.肿瘤特异性抗原概念：肿瘤特异性抗原（tumor-specificantigens,TSA）指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。不同的TSA其特异性的高低也不同，

6、有的TSA仅表达于某种肿瘤，在其他肿瘤中不表达，称为高特异性TSA，如理化因素诱生的TSA；不仅表达于一种肿瘤，在其他肿瘤中也表达，称为低特异性TSA，如病毒诱生的TSA。（一）根据肿瘤抗原的特异性的分类法肿瘤特异性抗原的证实通过近交系小鼠间进行肿瘤移植排斥实验证实（见下图）。鉴于此类抗原一般是通过动物肿瘤移植排斥实验所证实，故又称为肿瘤特异移植抗原（tumorspicifictransplantationantigen,TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumorrejectionantigen,TRA）。这类抗原的实质是肿瘤细胞来

7、源的热休克蛋白（heat-stockproteins,HSPs）与肿瘤抗原多肽的复合物。TSA的证实肿瘤特异性抗原（TSA）基因的确定既然TSA诱导主要是T细胞免疫，并能被所诱导产生的特异性CTL识别，应用特异性CTL克隆并结合分子生物学技术，成功地从基因水平证实了TSA的存在（如下图）。肿瘤细胞株缺乏免疫原性，能在小鼠体内形成肿瘤，命名为tum+；不能形成肿瘤的肿瘤细胞变异株称为tum-。tum-肿瘤细胞表达TSTA，具有免疫原性，而tum+肿瘤细胞不表达TSTA，不具有免疫原性。应用tum-肿瘤细胞特异性CTL克隆为“探针

8、”，鉴定编码TSTA的基因，并对其性质进行分析。肿瘤特异性抗原的进一步证实以往曾对人肿瘤细胞是否有肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）存在争议，但最近已在人黑色素瘤等肿瘤细胞表面证实了存在这类TSA。它是一个静止基因活化的产物，以9个氨基酸的短肽