肿瘤免疫--医学免疫学课件

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肿瘤免疫医学免疫学研究生 肿瘤免疫学(tumorimmunology)：研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。“免疫监视”学说:免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。 一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤的免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿瘤免疫 癌基因:动物细胞以及致癌病毒基因内的一段功能单位病毒癌基因细胞癌基因抑癌基因:存在于正常细胞内,能抑制细胞转化和肿瘤发生P53P16调控基因:本身不引起正常细胞癌变,而是参与发挥调控作用 *肿瘤抗原(tumorantigen)指细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称二、肿瘤抗原 。*肿瘤相关抗原(tumorassociatedantigen，TAA)指无严格的肿瘤特异性，但可在肿瘤细胞异位表达或出现量的改变，包括某些糖蛋白、胚胎性抗原等。*肿瘤特异性抗原(tumorspecificantigen,TSA)指仅表达于肿瘤组织而不存在于正常组织中的抗原。(一)根据特异性分类 用移植排斥的方法证实肿瘤特异性抗原的存在 二、根据产生机制1.理化因素诱生的肿瘤抗原*化学致癌剂、物理因素（紫外线、X射线）→正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活→诱发肿瘤*特点：多为胞内蛋白；具有明显的个体特异性。2.病毒诱生的肿瘤抗原*包括DNA或RNA致癌病毒诱生的肿瘤抗原。*特点：1）病毒DNA或RNA整合到宿主基因组DNA中→细胞恶变→表达突变基因产物2）由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原。 化学致癌剂诱发的肿瘤抗原 致癌病毒诱发的肿瘤抗原 3．自发性肿瘤抗原(大多数人类肿瘤抗原）(1)突变的癌基因与抗癌基因编码的蛋白质如ras原癌基因和p53抑癌基因突变体蛋白，染色体易位或内部缺失突变导致的融合蛋白(2)转化病毒癌基因编码的蛋白质EB病毒、人乳头状瘤病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒(3)体细胞突变产生的独特型抗原T细胞和慢性B细胞白血病恶变细胞表达的TCR和BCR独特型决定簇 (4)共有肿瘤抗原乃一类由不同个体相同或具有相同组织起源的瘤细胞所表达的肿瘤抗原。1）黑色素瘤相关抗原*沉默（silent）基因编码产物，仅表达于恶性肿瘤细胞，正常组织（除睾丸外）不表达，如恶性黑色素瘤基因-1(melanomaantigen-encodinggene-1,MAGE1)序列编码产物。2)过量表达的糖脂和糖蛋白抗原例如：粘蛋白(mucin)由分泌性上皮细胞产生的异质性糖蛋白，癌前病变和癌组织中其表达出现异常. （5)正常自身成分的异常表达1）分化抗原在正常分化成熟的某一阶段，特定组织细胞高表达的某些标志（如酪氨酸酶等）。2）癌胚抗原(fetalantigen)正常情况下仅表达于发育中的胚胎组织，癌变细胞发生基因脱阻遏(derepression)而重新合成，表达于瘤细胞表面或血清中，包括AFP、CEA等。 一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤的免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿瘤免疫 1．T细胞介导的抗肿瘤作用（1）CD4+T细胞*特异性识别肿瘤抗原，辅助其他免疫细胞；*CD4+CTL具有MHC-II类分子限制的杀瘤作用；*释放多种细胞因子参与抗瘤效应。（2）CD8+T细胞*MHC-I类限制性杀瘤作用。(一)机体抗肿瘤的细胞免疫学机制 机体抗肿瘤的免疫学机制 2．NK细胞介导的抗肿瘤效应*非MHC限制性的直接杀瘤作用（表达FasL，分泌颗粒酶）；*ADCC；*在IL-2作用下转化为LAK；3．巨噬细胞介导的抗肿瘤效应*ADCC*非特异性膜受体直接与瘤细胞结合；*Mφ介导的胞毒作用(Mφ-mediatedcytotoxity,MMC)；*非特异性吞噬和杀伤；*释放细胞毒性单核因子。 ADCC；补体依赖的细胞毒作用；干扰瘤细胞的粘附作用；形成免疫复合物；调理作用。(二)机体抗肿瘤的体液免疫学机制 一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤的免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿瘤免疫 1．肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变(antigenmodulation)2．MHC抗原表达异常3．肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭（如唾液粘多糖或封闭因子）4．肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍（LMP、TAP表达↓）5．协同刺激分子及粘附分子表达下降(一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分 *肿瘤逃逸(sneakingthrough)肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变→干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别*免疫刺激（immunestimulating)机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。(二)肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激 *幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原→诱发免疫耐受(三)肿瘤抗原诱发免疫耐受 *瘤细胞高表达FasL→活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas）凋亡*瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷→抵制FasL介导的细胞凋亡(四)肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡 1.机体免疫系统功能障碍2.恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能(五)免疫抑制作用 肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡 MHCⅠ类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性 缺乏新抗原 缺乏MHCI分子 缺乏协同刺激分子 可溶性抗原封闭抗体 肿瘤分泌免疫抑制分子 一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤的免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿瘤免疫 *血清肿瘤相关标志物；*免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；*体内免疫成像诊断；*评估肿瘤患者免疫功能状态；(一)肿瘤患者的免疫学诊断 主动免疫治疗细胞疫苗分子疫苗DNA疫苗被动免疫治疗（二）肿瘤的免疫治疗 （1）细胞疫苗1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗*基因修饰(MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原)→瘤细胞致瘤性↓，提高其免疫原性↑2)肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗*应用肿瘤抗原(肽)刺激APC；*将肿瘤抗原mRNA导入APC；*将肿瘤抗原cDNA转染APC；*建立DC-瘤细胞嵌合体。 （2）分子疫苗与肿瘤发生有关的病毒疫苗；重组病毒疫苗：肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗→增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。癌基因产物的分子疫苗癌基因点突变(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL)→编码产物具有较强免疫原性。抗独特型抗体疫苗某些抗独特型抗体（作为抗原内影像）→模拟抗原（作为疫苗） 热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗人工合成的肿瘤多肽疫苗人工合成TAA多肽或构建表达TAA的重组病毒→疫苗。（3）基因工程疫苗*外源基因靶向导入肿瘤细胞内→肿瘤细胞免疫原性↑→抗肿瘤免疫应答↑或肿瘤细胞恶性程度↓*肿瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗）编码肿瘤抗原的DNA(或RNA)质粒直接肌肉注射。 主动免疫治疗被动免疫治疗免疫细胞过继治疗分子水平的治疗基因治疗（二）肿瘤的免疫治疗 (adoptivecellularimmunotherapy，AIT)过继性细胞免疫治疗转输LAK、TIL、NK细胞、MΦ和CTL等。 主动免疫治疗被动免疫治疗免疫细胞过继治疗分子水平的治疗基因治疗（二）肿瘤的免疫治疗 1、基于抗体的靶向治疗2、细胞因子治疗分子水平的治疗 （1）抗瘤抗体介导的靶向疗法1)抗体-药物偶合物、免疫毒素(immunotoxin)、抗体-核素偶联物、双功能抗体、抗体-超抗原偶联物导向治疗。2)抗体导向酶解前药疗法(Abdirectedenzymeprodrugtherapy,ADEPT)*McAb与前药活化酶交联→酶在靶部位作用于前药(prodrug)→形成细胞毒性药物。1、基于抗体的靶向治疗 3）以血管为靶的抗体导向治疗抗体与抑制新生血管形成的分子(如血管生成素)、阻断促血管内皮细胞生长的分子(如成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子等)偶联。4)放射免疫导向手术(radioimmunoguidedsurgery,RIGS)治疗（2）抗体用于骨髓净化 （3）免疫脂质体导向治疗将脂质体(liposome)与特异性抗体偶联，形成免疫脂质体(immunoliposome)。（4）胞内抗体(intrabody)或抗体基因治疗*在胞内表达的、针对肿瘤相关分子（癌基因编码产物或端粒酶等）的抗体。 *外源性细胞因子治疗、细胞因子导向疗法、细胞因子基因治疗。2、细胞因子治疗 主动免疫治疗被动免疫治疗免疫细胞过继治疗分子水平的治疗基因治疗（二）肿瘤的免疫治疗 （1）免疫分子基因治疗（2）与癌基因有关的基因治疗*抑癌基因的导入或修饰；*反义核苷酸封闭或阻断癌基因；*主动免疫治疗：将癌基因产物作为“疫苗”。（3）与抗肿瘤化疗药物相关的转基因治疗1）肿瘤药物增敏基因治疗→提高瘤细胞对药物的敏感性基因水平的治疗 2)耐药基因治疗*表达耐药基因（如多药耐受基因multidrugresistancegene)→细胞对毒性药物敏感性↓→造血干细胞对化疗耐受性↑3)肿瘤药物敏感基因治疗[自杀基因(suicidegene)]*酶解前药的外源性基因→借助病毒载体转入靶（瘤）细胞→表达产物使无毒前药成分酶解为毒性物质病毒导向的酶解前药疗法(virusdirectedenzymeprodrugtherapy,VDEPT)。 （4）其他抗瘤基因治疗血管生成因子(VEDF)反义寡核苷酸；凋亡相关基因导入肿瘤细胞；抗凋亡基因导入免疫效应细胞等。