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1、肿瘤免疫编辑黄喆研究背景近年来,随着生物技术、免疫遗传学的不断发展,人们逐渐认识到,在肿瘤的发生发展过程中,免疫系统充当着双重作用。免疫系统不仅可以识别和清除原发肿瘤细胞,同时又能够筛选出新的肿瘤突变体。与原发肿瘤细胞不同,这种新的肿瘤细胞突变体表现出较低的免疫原性,不能被免疫系统识别而逃避了机体免疫攻击。肿瘤细胞在进行性形成实体瘤过程中必须具备6个显著特点：1.自主生长2.对阴性生长调控信号不敏感3.逃避细胞内在的凋亡信号4.显示无限的复制潜能5.具有促血管生成能力6.侵袭性生长及转移的能力肿瘤细胞第七项特点具有逃避免疫系统识别与攻击的能力免疫系统-
2、--“双刃剑”肿瘤免疫编辑它反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用----即对肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。概念免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶性程度逐渐强化,这一过程被称作为“肿瘤免疫编辑”。Schreiber和Dunn于2002年首次提出。肿瘤免疫编辑的3个阶段“3E理论”清除Elimination均衡Equilibrium逃逸Escape理化和生物等因素作用于DNA导致DNA损伤DNA受到损伤的正常细胞都向肿瘤细胞转化吗？细胞自身拥有DNA损伤修复和保护机制免疫细胞可识别、杀伤、清
3、除转化细胞（肿瘤细胞）免疫清除是指机体免疫系统识别恶变的肿瘤细胞,并且通过多种途径杀伤肿瘤细胞的过程。如果该阶段免疫系统成功地清除了生长中的肿瘤细胞,则免疫编辑就此结束,而不需进入免疫均衡和免疫逃逸过程。肿瘤免疫逃逸免疫清除肿瘤消亡免疫编辑结束免疫均衡固有免疫巨噬细胞NK细胞NKT细胞树突状细胞γδT细胞CD3+CD4+T细胞CD3+CD8+T细胞实验一Shinkai等用重组酶激活基因(RAG-2)敲除小鼠研究发现,该鼠对甲基胆蒽(MCA)诱发肉瘤的发生率与同株相匹配的小鼠相比明显增加(P<0.0001),而且肿瘤生长更快。由于缺乏RAG,小鼠不能重组
4、淋巴细胞抗原受体,而导致αβT细胞、B细胞、NKT细胞和γδT细胞缺陷,这表明这些细胞在免疫监视中起着关键作用。重组酶激活基因(RAG-2)敲除的小鼠是研究淋巴细胞缺失与肿瘤之间关系的理想的动物模型.缺失RAG-2(或其专性伴侣RAG-1)的小鼠体内其淋巴细胞抗原结合受体基因不能重排,造成参与肿瘤免疫监视的γδT细胞,αβT细胞,B细胞和NKT细胞功能缺陷.实验二Girardi等发现在αβT缺失或γδT细胞缺失的小鼠其纤维肉瘤和梭形细胞瘤的发生率较正常野生型明显升高,并发现γδT细胞是抵抗小鼠皮肤癌的重要效应细胞,这可能与不同的γδT细胞亚群的分布有关
5、。实验三Hicks等人研究证实,巨噬细胞通过产生活性氧中间体和丝氨酸蛋白酶通过凋亡方式杀伤癌细胞。小结在正常机体的免疫清除期,通过固有免疫和适应性免疫细胞的识别、活化和增殖,各种细胞间的直接和间接相互作用,实现对肿瘤细胞进行特异性和非特异性杀伤,从而达到清除肿瘤细胞的目的。在这一过程中,抗肿瘤免疫关键分子则起到放大和维持抗肿瘤免疫网络的作用,最终,通过穿孔素与粒酶和TNF相关的诱导凋亡配体(TRAIL)等杀伤“武器”将肿瘤细胞致于死地。在此过程中,最为重要的一个关键分子就是IFN-γ。研究证明NKT细胞、γδT细胞和NK细胞识别转化的肿瘤细胞被激活后可
6、产生IFN-γ。实验四在应用IFN-γ受体的IFNGR1配体结合亚单位处理或缺乏STAT1的小鼠,其MCA诱发的肿瘤是野生型小鼠的10~20倍,而且肿瘤发生更多、更快,MCA的剂量也低。在缺乏编码IFN-γ基因的小鼠也获得上述同样的结果。高云飞等通过利用骨髓嵌合重建T细胞完整的小鼠研究证明,γδT细胞是提供早期IFN-γ来源的免疫调节细胞,早期募集到肿瘤部位的γδT细胞,通过产生IFN-γ,诱导局部产生趋化性细胞因子,这些细胞因子招引更多的固有免疫细胞到肿瘤部位,而这些细胞又产生IFN-γ和IL-2等细胞因子,从而放大了抗肿瘤免疫网络。IFN-γ还能上
7、调肿瘤细胞的MHCⅠ类分子的表达,从而增强肿瘤的免疫原性。此外,IFN-γ还具有抗增殖、促进凋亡和血管钙化等影响肿瘤生长的作用。IFN-α/β还能通过增强P53肿瘤抑制基因机制防止细胞的恶性转化。直接毒伤肿瘤细胞的“致命武器”是穿孔素和TRAIL（TNF相关的诱导凋亡配体）。在缺乏穿孔素的小鼠用MCA诱发的肿瘤是野生型小鼠的2至3倍,其自发性淋巴瘤也明显高于野生型。在用TRAIL和中和抗体处理过的小鼠用MCA诱发肿瘤和缺乏TRAIL基因的小鼠发生的纤维肉瘤的发生率要明显高于野生型对照小鼠。在固有免疫细胞作用下,坏死和凋亡的肿瘤细胞释放的抗原和其他因子,
8、使得在肿瘤微环境中的DC与其他细胞如NK细胞相互作用得以激活,激活后的DC通过摄取肿瘤细胞碎片
