肿瘤免疫编辑研究现状

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1、肿瘤免疫编辑研究现状【摘要】 免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶性程度逐渐强化，这一过程被称作为“肿瘤免疫编辑”.这一概念的是在对肿瘤免疫学认识不断深入的基础上提出的，分免疫清除、免疫对抗、免疫逃逸3个阶段.现就肿瘤免疫编辑的3个过程及最新进展做一综述，有助于设计更合理的方案，更好的防癌抗癌.【关键词】 免疫编辑；免疫清除；免疫对抗；免疫逃逸　　0引言　　恶性肿瘤是现代社会人类常见的死亡原因之一.WHO报告，2000年全球癌症死亡已经超过了600万例，占全球死亡人数的12％，在发达国家达21％，在发展中国家达9％，在中国达1％［1］.肿瘤免疫编辑是指机体免疫系统杀伤肿瘤的同时，肿瘤的

2、恶性程度逐渐增加，导致免疫系统和肿瘤的力量对比失衡，最终可导致机体死亡的过程.随着现代科学技术，如基因技术、转基因技术、单克隆抗体技术的发展，以及免疫缺陷动物模型的建立，学者们可以从多个角度证实该设想的正确性.同时，实验研究还表明，免疫系统杀伤肿瘤组织的同时也推动着肿瘤的恶性发展.免疫系统既可识别和杀伤肿瘤组织，又能推动肿瘤组织的恶性化的程度增加，这种双重作用被人们认识后，肿瘤免疫编辑学说才正式被提出［2-3］.通过多年实验和临床观察，华盛顿大学肿瘤研究中心又进一步提出了肿瘤免疫编辑的3个过程，即免疫清除，免疫对抗和免疫逃逸［4］.　　1免疫清除　　免疫清除是指机体免疫系统识别肿瘤组

3、织，并且通过多种途径杀伤肿瘤组织的过程.在该阶段，如果机体能成功清除肿瘤组织，肿瘤免疫编辑至此结束，而不涉及到免疫对抗和免疫逃逸.免疫清除又可分为以下4个时期.　　第1时期:固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织.巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、CD8+T细胞和B细胞以及机体中原有的IFNγ,乳铁蛋白等分子参与了这个反应［5-7］.肿瘤细胞表达的多种分子可以激活多种免疫细胞，如MICA可激发NK细胞［8］.NKG2D的受体可激活NK细胞和Vγ9Vδ2T细胞等，这些免疫细胞被激活后可杀伤肿瘤细胞［8-13］.　　第2时期:固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大.首先，

4、最初识别肿瘤的IFNγ能够刺激机体产生IL12等一些化学物质，这些化学物质能够趋化更多的固有免疫细胞到达肿瘤组织［4］.并且，在细胞外基质重新塑造过程中产生的物质，也可诱导浸润肿瘤的巨噬细胞产生少量的IL12.然后，IL12又可以刺激浸润肿瘤的NK细胞产生少量的IFNγ，产生的IFNγ活化浸润在肿瘤组织的巨噬细胞产生大量的IL12，IL12刺激NK细胞产生大量的IFNγ.在这个正反馈过程中产生的IFNγ可诱发依赖IFNγ的肿瘤清除过程.如IFNγ可直接通过：①增加表面MHC抗原和肿瘤坏死因子表达，②抗肿瘤血管生成等多种抗肿瘤作用；IFNγ还可间接通过：①上调

5、Fas/Fasl分子的表达，从而下调免疫细胞的凋亡，抑制肿瘤的恶性增殖［14］；②通过对bcl2家族的bcl2，bclxS和BAK蛋白水平的调控来（前两种下调，后一种上调）起到抗肿瘤增殖的作用；③通过对caspase家族中的重要成员，如caspase1，caspase3，caspase7，cspase8的调控从而起到促进肿瘤细胞凋亡的作用.另外，Vγ9Vδ2T细胞可产生直接溶解肿瘤细胞的细胞因子，并且，IL12可维持Vγ9Vδ2T淋巴细胞生长所需内环境的稳定，并促进其生长.通过这种方式，IL12也对肿瘤组织进行杀伤［15-16］.最新研究发现，淋巴因子激活的杀伤细胞

6、（LAK）也参与了固有免疫系统的抗肿瘤免疫反应.LAK能杀伤和溶解对NK细胞敏感或抵抗的肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长［17］.　　第3时期:在固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参与杀伤肿瘤组织的过程.在固有免疫系统杀伤肿瘤组织的过程中，浸润肿瘤组织的NK细胞与肿瘤细胞的相互作用产生的细胞因子，可激活趋化到肿瘤组织的未成熟的树突状细胞，使其成熟［18］.成熟的树突状细胞可直接摄取抗原，也可以通过热休克蛋白/肿瘤抗原复合物间接摄取抗原，结合抗原的树突状细胞迁移到淋巴结，在淋巴结中激活肿瘤特异性CD4+Th1细胞，活化的CD4+Th1细胞通过协助交叉提呈树突

7、状细胞MHCI类分子提呈的抗原肽，活化CD8+T细胞.最新研究发现，次级淋巴细胞趋化因子（SLC）通过向肿瘤组织募集淋巴细胞和成熟DC，也参与了该时期的抗肿瘤免疫反应［19］.另外，TNF/TNFR家族的分子可活化T细胞并维持其功能，参与了该时期的抗肿瘤免疫反应［20］.　　第4时期:CD4+T细胞产生的IL12与宿主细胞产生的IL15之间相互作用，可维持肿瘤特异性CD8+T细胞的功能和活力.另外，机体的IL21也可激活CD8+T细胞，使其发挥对肿瘤