浅析新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物吉米沙星

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1、浅析新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物吉米沙星编辑。　　【摘要】吉米沙星是韩国LGLifeScience公司研制的第四代氟喹诺酮类抗菌新药，它同时作用于细菌DNA旋转酶和DNA拓扑异构酶IV，提高了抗菌活性，降低耐药率。吉米沙星除了保持对革兰阴性菌的强大抗菌活性外，对包括多重耐药性肺炎链球菌在内的革兰阳性菌也具有良好的活性。吉米沙星具有良好的药动学性质，组织渗透性强，能强力杀灭感染部位致病菌。它的药物间相互作用少，有较好的安全性和耐受性，是临床上治疗慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎和急性鼻窦炎的良好药物。【关键词】吉米沙星；氟喹诺

2、酮；抗菌作用；药动学；临床疗效ABSTRACTGemifloxacinisanovel,broadspectrumfluoroquinolone.Thisreviewsummarizedthemechanismofaction,antibacterialactivity,pharmacokinetic,pharmacokinetic/pharmacodynamic,adverseeffectandtherapeuticeffectofgemifloxacin.KEYWORDSGemifloxacin;Fluoroquinolo

3、ne;Antibacterialactivity;Pharmacokinetic;Therapeuticeffect吉米沙星是韩国LGLifeScience公司研制的第四代氟喹诺酮类抗菌新药［1］，XX年4月被美国FDA批准上市，XX年7月在我国获得上市批准。吉米沙星是氟喹诺酮在C7位被吡咯烷取代的衍生物，是一种广谱喹诺酮类抗菌药，它除了保持对革兰阴性菌(包括其它抗生素的耐药菌)的优秀活性外，对包括多重耐药性肺炎链球菌在内的革兰阳性菌也具有良好的活性。1结构和作用机制吉米沙星的化学结构式见图1。它独特的甲肟基显著增强了抗肺炎链球

4、菌活性，氨基吡咯烷基提高了抗革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性，母环活性基团与细菌双靶位强力结合形成牢固的三元复合体，环丙基保留了对革兰阴性菌的活性。与其它氟喹诺酮类相似，吉米沙星作用于细菌DNA旋转酶和DNA拓扑异构酶IV。某些氟喹诺酮类在高浓度时可刺激真核细胞的基因DNA分裂，并使图1吉米沙星的化学结构DNA旋转酶转变为细胞毒素(如环丙沙星在644mg/L时诱导裂解)，但本品即使浓度超过10000mg/L亦不能使DNA旋转酶相关的DNA裂解。吉米沙星对细菌DNA旋转酶的选择性为人的倍，而环丙沙星的选择性仅为倍。吉米沙星对拓扑

5、异构酶IV的IC50值为DNA旋转酶的1/10，提示拓扑异构酶IV为主要靶位。本品对肺炎链球菌拓扑异构酶IV的IC50值为环丙沙星的1/5，显著高于环丙沙星与该酶的亲和力［2］。耐药机制早期氟喹诺酮(如环丙沙星)是通过结合并抑制拓扑异构酶IV而显示对肺炎链球菌的作用，它们的耐药性是通过细菌蛋白质中的一种亚基编码parC基因的突变而产生的。与此相反，对DNA促旋酶和拓扑异构酶IV同时具有抑制作用的氟喹诺酮(如吉米沙星)其耐药性则是通过gyrA基因的首先突变而产生的。这种差别具有重要意义，因为gyrA基因发生突变的频率不足parC基

6、因发生突变频率的百分之一。因此，与早期喹诺酮类药物相比，吉米沙星不易产生耐药。氟喹诺酮耐药性的另一个重要的遗传学特点是，parCgyrA体系中的某一基因一旦出现突变则该基因将以400倍以上的速度再次发生突变。显而易见，通过parC基因突变的细菌更易产生耐药性，同时也为耐药性的进一步增强铺平了道路。某些地区之所以出现对早期氟喹诺酮(如环丙沙星和左氧氟沙星)迅速耐药的局面，很可能是由滥用这些氟喹诺酮对付呼吸道致病菌引起的。左氧氟沙星耐药株的出现导致临床治疗失败可从突变的频率和耐药性产生途径的不同得到解释。一个肺炎链球菌性肺炎患者的

7、体内存在约1012株肺炎链球菌，如果按每个细胞分裂速率为10-9(参照环丙沙星)对左氧氟沙星产生耐药性，在治疗前患者体内已存在1000个耐药株。对吉米沙星而言，只有parC和gyrA同时发生突变的肺炎链球菌才能产生耐药性，同时自发产生这2种突变的可能频率为10-18，而吉米沙星对能够同时产生这2种突变的肺炎链球菌也具有明显的活性。肺炎链球菌对吉米沙星这一独特的耐药机制在治疗肺结核(通常采用合并用药方案)中可得到有效的利用。随着其它呼吸道致病菌耐药性的迅速增加，重新考虑呼吸道疾病的治疗方案迫在眉睫。吉米沙星的双靶位(DNA促旋酶和

8、拓扑异构酶IV)作用机制使得它可能成为复合用药方案中的一种有效的单剂替代药物［3］。抗菌活性体外抗菌活性(1)革兰阳性菌肺炎链球菌吉米沙星对肺炎链球菌的抗菌活性为环丙沙星的30～60倍，左氧氟沙星的15～30倍［4～7］；对青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)、青霉