全反式维甲酸对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移及对Notch1、D114、VEGF-C表达的影响

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1、学校代码10459学号或申请号201522443909密级公开专业硕士学位论文全反式维甲酸对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移及对Notch1、Dll4、VEGF-C表达的影响作者姓名：桑露倩导师姓名：路太英教授学科门类：医学专业名称：肿瘤学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2018年5月IAthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterEffectofall-transretinoicacidonproliferation,migration,expressi

2、onofNotch1、Dll4andVEGF-CinesophagealcancerKYSE70cellsByLuqianSangSupervisor:Prof.TaiyingLuDepartmentofOncologyTheFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversityMay2018II原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下独立进行实验研究所取得的成果。除文中已经注明的引用内容外，本论文不包括其他任何个人或集体已经发表或撰写的科研成果。对本论文的研究做出重要贡献的个人和

3、集体均在文中以明确的方式表明。本人的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品及知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵循此规

4、定。学位论文作者：日期：年月日III全反式维甲酸对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移及对Notch1、Dll4、VEGF-C表达的影响硕士研究生：桑露倩导师：路太英郑州大学第一附属医院肿瘤科中国河南郑州450002摘要背景食管癌是我国最常见的发病率高、预后差的实体瘤之一，而河南省是其特征性高发区。尽管经过多年的努力，食管癌的发病率有所下降，但是食管癌的复发和转移率仍较高（34%-79%），5年的生存率较低（20%-30%）。目前多采用放疗、化疗、手术等综合治疗控制疾病，但其复发、转移率仍居高不下，严重威胁人们的生命健康。复发和转移作

5、为恶性肿瘤最重要的生物学特性，是导致治疗失败以致死亡的重要原因。研究表明，恶性肿瘤的侵袭、转移主要与肿瘤血管和淋巴管的形成有关。Notch信号通路是高度保守的信号通路，在胚胎和体细胞中的干细胞分化和自我更新中起作用，调控血管发生发展的多个方面。近年来发现Dll4-Notch信号通路是一种新的抗肿瘤血管生成靶点，通过与多种信号通路相互作用，共同调节血管的生成。血管内皮生长因子-C（VEGF-C）作为最先被发现的淋巴管生成因子，通过与相应的受体结合，刺激淋巴管的新生，从而促进肿瘤细胞在全身的扩散转移。研究表明，VEGF-C在淋巴管生成

6、过程中发挥重要作用。全反式维甲酸（ATRA）是一种天然的维生素A的衍生物，参与胚胎发育和IV细胞生长、分化，而且与肿瘤细胞的增殖，凋亡和血管生成等密切相关，其在急性早幼粒细胞白血病的治疗中更是发挥显著作用。目前已证实ATRA对多种实体瘤细胞包括食管癌具有促进分化及诱导凋亡的作用，并可能通过调节多种信号通路来抑制肿瘤血管的生成。也有研究表明维甲酸和Notch通路在皮肤及神经干细胞中相互作用，而关于ATRA对食管癌中Notch信号通路及淋巴管生成相关因子影响的研究尚不充分。本实验在体外实验中观察ATRA通过维甲酸受体β（RAR-β）对

7、食管癌细胞系KYSE70中Notch1、Dll4、VEGF-C蛋白表达的影响，为ATRA在食管癌抗血管、淋巴管生成方面进一步提供理论依据。目的探讨全反式维甲酸及RAR-β激动剂或拮抗剂对食管癌KYSE70细胞系增殖、迁移的影响，及对Notch1、Dll4、VEGF-C蛋白表达的调节，初步探索ATRA对食管癌抗血管和淋巴管生成的可能机制。方法将处于对数生长期的KYSE70细胞随机分为4组，分别为：ATRA组、ATRA+CD2314组、ATRA+LE135组和空白对照组，采用免疫蛋白印迹法（Westernblot）检测经不同药物处理后

8、各组食管癌细胞RAR-β蛋白表达情况；采用CCK-8法测定经不同药物处理后各组食管癌细胞的增殖情况及细胞活力的变化；通过划痕实验检测ATRA联合维甲酸受体激动剂或抑制剂分别对KYSE70细胞在0h和24h的细胞迁移能力的影响；采用Westernbl