糖尿病肾病诊治课件

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糖尿病肾病 糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234目录 糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234 DN与DKD概念的提出KDOQI《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南》提出之前，DM患者出现的肾损害多被定义为DM肾病（DN）DN的诊断主要依靠临床表现1型DM患者，经肾活检，临床诊断的DN中有相当部分患者不符合典型的糖尿病肾病的肾损害，不同患者之间的变异很大这种状况在2型糖尿病患者中更常见DN是作为临床诊断，还是病理诊断？临床与病理表现的不相符，往往会造成DN诊断的混乱 DKD的诊断☆2007年美国KDOQI指南将DKD作为糖尿病肾损害的临床诊断，糖尿病患者临床出现以下任何一条应考虑：①大量蛋白尿②微量白蛋白尿并发糖尿病视网膜病变或1型糖尿病病程超过10年者☆通过肾活检病理，明确肾损害由糖尿病本身导致则被定义为糖尿病肾小球病（Diabeticglomerulopathy，DG）☆2008年第41届美国肾脏病协会（ASN）年会正式应用DKD取代了DN，但我国目前仍然还在沿用糖尿病肾病（DN）这一概念 糖尿病肾病的临床诊断5～10年糖尿病史临床有蛋白尿、高血压、肾功能受损等特征性表现同时合并视网膜病变除外其它肾损害 2型DM患者出现以下情况时应考虑并发非DM肾病无糖尿病视网膜病变肾小球滤过率迅速降低急剧增多的蛋白尿或肾病综合征顽固性高血压血尿其它系统性疾病的症状或体征ACEI或ARB开始治疗后2～3个月内肾小球滤过率下降超过30% 糖尿病肾病的自然病程（1）早期肾病的特点为微量白蛋白尿（≥30mg/d或≥20μg/min）约80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄将以每年10～20%的速度增加，历经10～15年，发展到临床蛋白尿（≥300mg/d或≥200μg/min），同时伴有高血压的出现，该期为显性肾病。一旦发生显性肾病，若未予干预，肾小球滤过率在数年内将逐渐下降，下降速度因人而异（2～20ml/min/year）。 糖尿病肾病的自然病程（2）GFR一旦开始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者间没有显著差异。约50%显性肾病的1型糖尿病患者在10年内发展到ESRD，75%患者在20年内发展到ESRD。较高比例的2型糖尿病患者诊断糖尿病后不久即发现微量白蛋白尿和显性肾病，这与糖尿病在诊断之前多年就已存在有关。随着心血管疾病诊治水平的不断提高，越来越多的2型糖尿病由于生存期延长而发展到肾功能衰竭。 02511-2313-2515-27开始出现糖尿病开始出现蛋白尿血肌酐升高ESRD早期肾病微量白蛋白尿血压升高高血压功能改变↑GFR可逆性白蛋白尿↑肾体积结构改变↑肾小球基底膜厚度系膜扩张糖尿病肾病的自然病程（3） 糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234 糖尿病肾病的发病机制多因素综合作用的结果☆糖代谢紊乱☆肾脏血流动力学的改变☆多种细胞因子☆遗传背景 DN的致病途径-糖代谢异常多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化终末产物（AGEs）葡萄糖转运蛋白（GLUT1） DN的致病途径-血流动力学改变全身高血压影响肾内血流动力学改变 DN的致病途径-细胞因子的作用肾小球血流动力学胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大转化生长因子（TGF-β）、IGF-1细胞外基质代谢TGF-β、IGF-1、PDGF细胞增殖PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-α）、IGF-1细胞凋亡TNF-α、TGF-β1 糖尿病肾脏局部活性因子↑血管紧张素Ⅱ血栓素内皮素血小板衍生因子PKC↑TGF-β↑ECM合成↑肾小球高滤过高血糖AGE↑ECM降解↓肾小球硬化肾小球肥大糖尿病肾病的发病机制 糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234 糖尿病肾病的分期（Mogensen分期）分期病理表现临床表现1高滤过期肾小球肥大GFR2无症状期肾小球基底膜增厚间断MAU系膜扩张GFR较高或正常（活检）3MAU期GBM明显增厚MAU小动脉壁玻璃样变轻度高血压4临床肾病期部分肾小球硬化尿常规蛋白阳性灶状肾小管萎缩GFR降低肾间质纤维化血压明显升高5肾衰竭期多数肾小球硬化出现肾性贫血多灶性肾小管萎缩肾功能异常肾间质广泛纤维化血压明显升高 糖尿病肾病的病理改变（1）☆光镜下：早期可只表现为肾小球肥大随着病情进展出现典型三大病理特征：①弥漫性系膜成分增多：以基质增加为主，1型糖尿病患者在糖尿病起病4～5年后即可出现，而在2型糖尿病患者则无法预估②肾小球基底膜增厚：在糖尿病发病1.5～2.5年内即可出现③渗出性病变：表现为包曼氏囊内的滴状物“肾小囊滴”或肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽“纤维素冠”或小动脉玻璃样变。 糖尿病肾病的病理改变（2）⊕特异性病理改变为肾小球硬化症，包括弥漫硬化型和结节硬化型，后者可见典型的KimmelstielWilson结节，常呈局灶性分布。随着病情进展可逐渐出现肾小管萎缩和间质纤维化。晚期可表现为硬化性肾炎。⊕电镜下可见基底膜弥漫性增厚，可达正常厚度的3倍，系膜基质明显增多。 糖尿病肾病病理（1） 糖尿病肾病病理（2） 糖尿病肾病病理（3） 糖尿病肾病病理（4） 糖尿病肾病病理（5） 糖尿病肾病病理（6） 糖尿病肾病病理（7） 糖尿病肾病病理（8） 糖尿病肾病病理（9） 糖尿病肾病病理（10） 糖尿病肾病病理（11） 糖尿病肾病的概念诊断糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病病理表现及分期1234 糖尿病肾病的治疗（1）糖尿病肾病发病的独立危险因素遗传背景糖尿病病程高血糖高血压脂代谢紊乱蛋白尿吸烟 糖尿病肾病的治疗（2）遗传因素及糖尿病病程是人为无法干预的。因此，对糖尿病肾病的治疗主要集中在对血糖、血压、血脂及蛋白尿的控制当然，生活方式的干预，包括低蛋白饮食及戒烟等也是不可忽视的重要环节。 控制血糖（1）UKPDS、DCCT等证实，严格的血糖控制可以明显减少糖尿病肾病的发生，但是否有助于延缓糖尿病肾病的发展还缺乏足够的证据。多数指南均将HbA1c目标值定为6.5%以下，但2008年两大循症医学ADVANCE、ACCORD结果提示，将HbA1c控制在6.5%以下，可以减少DN的发生，但却不能减少心血管事件，反而可能增加患者的死亡率。 控制血糖（2）因此，2008年美国肾脏病协会指出，无论是否并发DKD，糖尿病患者的HbA1c应控制在7.0%左右,不宜过低。另外，应用HbA1c作为血糖监测指标时，需要注意某些疾病状态对检测值的影响，例如贫血或其它红细胞寿命缩短疾病可导致HbA1c检测值偏低，而尿毒症（由于酸中毒及氨甲酰化的影响）能使检测值偏高。 胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗或2010年《中国2型糖尿病防治指南》： 2001年比利时研究显示，与常规降糖治疗方案相比，胰岛素强化治疗方案可使危重患者死亡率和并发症发生率显著下降。然而，8年后同样发表于《新英格兰医学杂志》的另一项里程碑临床研究——评价正常化血糖管理ICU患者死亡率的影响（NICE-SUGAR）研究结果则表明，与严格降糖相比，常规降糖可使ICU患者死亡率明显降低。近年发表的ACCORD、VADT、ADVANCE等研究均证实，对病程较长或心血管风险较高的糖尿病患者，血糖控制并非越严格越好。个体化血糖控制目标的建议提出背景 我国针对不同患者应制定个体化血糖控制目标：1.一般情况下不必快速降糖、快速血糖达标；2.糖尿病患者在住院期间不一定要血糖达标；3.降糖治疗时应尽量避免患者出现低血糖，4.尽量避免超重及肥胖患者增重；5.不升高宽松血糖管理者感染和高血糖危象的风险。个体化血糖控制目标的建议提出背景 1.宽松控制是指空腹血糖（FPG）或餐前血糖维持在8~10 mmol/L，餐后2小时血糖或不能进食时的任意时点血糖水平维持在8~12 mmol/L。2.一般控制是指FPG或餐前血糖维持在6~8 mmol/L，餐后2小时血糖或不能进食时的任意时点血糖水平维持在8~10 mmol/L。3.严格控制是指FPG或餐前血糖维持在4.4~6.0 mmol/L，餐后2小时血糖或不能进食时的任意时点血糖水平维持在6~8 mmol/L。个体化血糖控制目标的三个标准 非妊娠、非手术住院患者 对于新诊断、病程较短、无并发症或严重伴发疾病的非老年（＜65岁）糖尿病患者，如其治疗依从性好，既往降糖治疗期间无低血糖及增重等不良反应发生，且有医疗条件和健康需求者，建议采用严格标准。严格控制：FPG4.4~6.0 mmol/L，FPG6~8 mmol/L个体化血糖控制目标的建议内容 对于低血糖高危患者，糖尿病病程＞15年、有无感知性低血糖病史、有严重伴发疾病（如肝肾功能不全或全天血糖波动较大，并反复出现低血糖症状）者，已患有心脑血管疾病的患者，超老年（≥80岁）患者，预期寿命＜5年患者，建议采用宽松目标，甚至最高血糖可放宽至13.9 mmol/L。宽松控制：FPG8~10 mmol/L，FPG8~12 mmol/L个体化血糖控制目标的建议内容 对于心脑血管病高危人群，建议采用一般标准。一般控制：FPG6~8mmol/L，FPG8~10mmol/L个体化血糖控制目标的建议内容 胰岛素胰岛素是由两条多肽组成的酸性蛋白质。药用胰岛素有猪、牛胰腺提取纯化，或用基因工程制备人胰岛素。作用：胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。 胰岛素的副作用体重增加水肿注射处脂肪萎缩皮下脂肪增生低血糖视力模糊过敏反应副作用 胰岛素的种类（来源）1922年1981年90年代初 赖脯胰岛素（优泌乐）门冬胰岛素（诺和锐）（无色澄清）普通胰岛素（RI）诺和灵Ｒ（无色澄清）诺和灵N（NPH）（白色混悬）PZI、甘精胰岛素、地特胰岛素（无色澄清）诺和锐30诺和灵30R（50R）优泌林70/30.优泌乐25（50）（白色混悬）速效胰岛素类似物短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素预混胰岛素胰岛素的分类（按作用时间分类） 不同胰岛素的作用时间类型速效胰岛素(IA)短效胰岛素(RI)中效胰岛素(NPH)长效胰岛素(PZI)起始作用时间20-40min30-120min1.5-6hr6-14hr最大作用时间30-120min2-4hr4-14hr14-24hr作用持续时间4-6hr3-8hr10-24hr18-36hr 控制血压◎高血压不仅是糖尿病肾病的重要临床表现之一，而且又加重了肾脏的“高滤过、高灌注、高压力”状态，形成恶性循环。◎因此，严格的血压控制不仅可以有效预防糖尿病肾病的发生，而且可以延缓糖尿病肾病的发展。 降压药物的选择降压药的选择：ACEI、ARB、非二氢吡啶类CCB、利尿剂、β受体阻断剂80年代末期，ACEI类药物的降压效果逐渐被认识1993年，临床实验证实：卡托普利可以有效延缓1型糖尿病肾病的发生、发展，这一结论被随后的实验进一步证实 CKD应用ACEI/ARB的原则早期足量长期联合 服用ACEI或ARB的注意事项服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜1—2周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间SCr<265µmol/L(3mg/dl)的肾功能不全患者，可以应用ACEI或ARB；但ACEI宜选用双通道（肾及肝）排泄药物，并据肾功能不全程度适当减量SCr>265µmol/L(3mg/dl)时应密切观察肾功能及血钾，并及时处理双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI或ARB，但需从小剂量用起，并应密切检测血压及SCr变化 血压达标《中国糖尿病防治指南》:无肾损害及尿蛋白<1.0g/日者，血压应控制在130/80mmHg尿蛋白>1.0g/日者，血压应控制在125/75mmHg理想目标：SBP<125mmHg，DBP<75mmHgDBP不宜<70mmHg：低于70mmHg，心血管事件发生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11% 调脂治疗血脂异常是糖尿病肾病常见的并发症，它既是心血管疾病的独立危险因素，又是促进慢性肾脏病进展、影响其预后的重要指标。 血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响直接加速慢性肾脏病进展的机制：☆促进肾脏内的动脉粥样硬化☆对肾脏细胞的直接毒性：肾小管上皮细胞对滤过的蛋白（白蛋白和载脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和胆固醇的重吸收能促进肾小管间质炎性反应、泡沫细胞形成和组织损伤；脂蛋白在肾小球系膜区的积聚能促进基质生成和肾小球硬化。 高脂血症的治疗治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，应将降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）作为首要目标，首选他汀类调脂药。高甘油三脂血症为主者选用纤维酸衍生物，如果甘油三脂（TG）水平超过4.5mmol/L,应首先使用降低TG的贝特类药物,以避免发生胰腺炎一旦LDL达标，如果TG超过1.5mmol/L或HDL低于1.1mmol/L,可考虑使用贝特类药物 调脂治疗的注意事项无肾功能不全患者，无需调整剂量伴有肾功能不全患者，注意药物的蓄积反应，警惕“肌毒性”和“肝毒性” 调脂治疗的目标靶目标值如下：TCHDL-CTGLDL-C理想<4.5>1.1<1.5<2.5尚可≥4.51.1～0.9<2.22.5～4.5差≥6.0<0.9≥2.2>4.5*单位：mmol/L 降低尿蛋白蛋白尿不仅是糖尿病肾病的主要临床特征之一，而且也是糖尿病肾病发生、发展的独立危险因素虽然我们强调控制血糖、血压、血脂，但其控制目标都有一个下限，并非越低越好，而是低些好些（thelower，thebetter）惟独对于尿蛋白的控制则是越低越好（thelowest，thebest）。 常用的降低尿蛋白治疗药物ACEI/ARB是公认的降蛋白药物，但其降蛋白效果往往需要应用较大剂量CCB改善微循环药物：如胰激肽原酶等扩血管药物：如PGE1、几酮可可碱等中药：如肾炎康复片、金水宝等目前，有研究者开始尝试应用免疫抑制剂治疗大量蛋白尿，取得一定疗效，但尚处在临床摸索阶段(总医院) 饮食治疗循症医学证实：减少蛋白质的摄入能有效延缓糖尿病肾病的发展。肾功能正常的临床糖尿病肾病患者：蛋白0.8g/Kg/d，GFR者：蛋白0.6g/Kg/d可同时服用-酮酸保证每日30-35Kcal/Kg热量，防止营养不良 食物摄入的选择*最好选择动物蛋白，尽量以鱼、鸡等白色肉代替猪、牛等红色肉。*盐应少于6g/d，出现肾功能不全时应降至2g/d。*食油尽量选择植物油，应同时补充各种维生素和叶酸 科学规律运动糖尿病肾病早期，可以选择以快走为主的有氧运动，每天饭后半小时左右，避免长时间、强度非常大、能持续升高血压的运动。若出现临床蛋白尿就不宜进行较大强度的运动。 其它抗凝治疗戒烟避免各种加重肾损害的因素，少用或禁用肾毒性药物。糖尿病肾病一旦出现肾功能不全，其治疗与慢性肾脏疾病（CKD）的处理原则类似。 糖尿病肾病治疗的前景潜在方法改善肾小球通透性抗肾小球纤维化（如TGF-β中和抗体）糖基化终末产物（AGEs）抑制剂蛋白激酶C抑制剂抗氧化应激药物肠促胰岛素噻唑烷二酮类降糖药物及基因治疗等。 谢谢！