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时间:2018-08-05
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1、结合特罗凯(厄洛替尼)的焦点粘附激酶抑制剂在非小细胞肺癌中表现出增强的抗肿瘤活性摘要阻断表皮生长因子受体(EGFR)活性一直是非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗靶点。由于具有野生型EGFR的患者已经证明只有EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的适度受益,野生型EGFR患者需要额外的治疗方法。作为下游整合素信号传导和已知EGFR受体杂交的关键组成部分,我们假设靶向粘着斑激酶(FAK)活性也已被证明与NSCLC的侵袭期相关,将导致EGFRTKIs的活性增强。因此,EGFRTKI耐药NSCLC细胞(A549,H1299,H197
2、5)均用EGFRTKI特罗凯(厄洛替尼)和FAK抑制剂(PF-573,228或PF-562,271)作为单一药剂和组合治疗。我们确定细胞活力,细胞凋亡和体外三维生长,并在体内评估肿瘤生长。单独使用FAK抑制剂治疗EGFRTKI抗性NSCLC细胞有效抑制所有测试细胞系的细胞活力; 然而,当在体外在 2维和3维测定中测试时,其与EGFRTKI特罗凯(厄洛替尼)联合使用在降低细胞活力方面比单独治疗更有效,在A549细胞中获得增强的益处。这种增加的功效可能部分是由于当药物联合使用时观察到的Akt磷酸化的抑制,其中再次用药物组合治疗后
3、,A549细胞表现出最大的抑制作用。结合特罗凯(厄洛替尼)与FAK抑制剂在体内也是有效的,通过A549小鼠异种移植模型中肿瘤生长减少证实。我们进一步确定增强的敏感性与LKB1突变状态无关。总之,我们证明了结合特罗凯(厄洛替尼)和FAK抑制剂用于已知EGFR野生型EGFRTKI抗性细胞的有效性,潜在的细胞类型(包括A549)可能对这种联合治疗特别敏感。因此,对这种联合治疗的进一步评估是有必要的,并且可以证明是具有固有EGFRTKI抗性NSCLC的患者的有效治疗方法。我们进一步确定增强的敏感性与LKB1突变状态无关。总之,我们证
4、明了结合特罗凯(厄洛替尼)和FAK抑制剂用于已知EGFR野生型EGFRTKI抗性细胞的有效性,潜在的细胞类型(包括A549)可能对这种联合治疗特别敏感。因此,对这种联合治疗的进一步评估是有必要的,并且可以证明是具有固有EGFRTKI抗性NSCLC的患者的有效治疗方法。我们进一步确定增强的敏感性与LKB1突变状态无关。总之,我们证明了结合特罗凯(厄洛替尼)和FAK抑制剂用于已知EGFR野生型EGFRTKI抗性细胞的有效性,潜在的细胞类型(包括A549)可能对这种联合治疗特别敏感。因此,对这种联合治疗的进一步评估是有必要的,并且
5、可以证明是具有固有EGFRTKI抗性NSCLC的患者的有效治疗方法。阻断表皮生长因子受体(EGFR)活性一直是非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗靶点。由于具有野生型EGFR的患者已经证明只有EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的适度受益,野生型EGFR患者需要额外的治疗方法。作为下游整合素信号传导和已知EGFR受体杂交的关键组成部分,我们假设靶向粘着斑激酶(FAK)活性也已被证明与NSCLC的侵袭期相关,将导致EGFRTKIs的活性增强。因此,EGFRTKI耐药NSCLC细胞(A549,H1299,H1975)均用EGFR
6、TKI厄洛替尼和FAK抑制剂(PF-573,228或PF-562,271)作为单一药剂和组合治疗。我们确定细胞活力,细胞凋亡和体外三维生长,并在体内评估肿瘤生长。单独使用FAK抑制剂治疗EGFRTKI抗性NSCLC细胞有效抑制所有测试细胞系的细胞活力; 然而,当在体外在 2维和3维测定中测试时,其与EGFRTKI厄洛替尼联合使用在降低细胞活力方面比单独治疗更有效,在A549细胞中获得增强的益处。这种增加的功效可能部分是由于当药物联合使用时观察到的Akt磷酸化的抑制,其中再次用药物组合治疗后,A549细胞表现出最大的抑制作用。
7、结合厄洛替尼与FAK抑制剂在体内也是有效的,通过A549小鼠异种移植模型中肿瘤生长减少证实。我们进一步确定增强的敏感性与LKB1突变状态无关。总之,我们证明了结合厄洛替尼和FAK抑制剂用于已知EGFR野生型EGFRTKI抗性细胞的有效性,潜在的细胞类型(包括A549)可能对这种联合治疗特别敏感。因此,对这种联合治疗的进一步评估是有必要的,并且可以证明是具有固有EGFRTKI抗性NSCLC的患者的有效治疗方法。我们进一步确定增强的敏感性与LKB1突变状态无关。总之,我们证明了结合厄洛替尼和FAK抑制剂用于已知EGFR野生型EG
8、FRTKI抗性细胞的有效性,潜在的细胞类型(包括A549)可能对这种联合治疗特别敏感。因此,对这种联合治疗的进一步评估是有必要的,并且可以证明是具有固有EGFRTKI抗性NSCLC的患者的有效治疗方法。我们进一步确定,增强的敏感性与LKB1突变状态无关。总之,我们证明了结合厄洛替尼和FAK
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