[精] 新型抗肿瘤药物半胱天冬酶-酶原激动剂的研究

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1、沈阳药科大学技术转让项目介绍共151页第153页1.新型抗肿瘤药物半胱天冬酶-3酶原激动剂的研究适应症高表达Procaspase-3蛋白的恶性肿瘤患者项目简介恶性肿瘤是导致死亡的主要疾病，它不仅给病人本身造成危害同时也给社会及其家人带来了巨大的经济负担与精神负担。研究表明，恶性肿瘤的一个最重要特征是由于细胞凋亡通路受阻而导致的肿瘤细胞无限增殖，所以着眼于设计和寻找作用于细胞凋亡通路并能诱导肿瘤细胞凋亡的药物已成为抗肿瘤药物研究的一个热门课题。在众多凋亡相关蛋白中，处于凋亡途径下游的Caspase-3是凋亡途径中最重要

2、的最终执行者，因此，寻找小分子Procaspase-3激活剂是抗癌药物研发的一个重要方向。近年来，本课题组着眼于Procaspase-3这个重要的抗肿瘤药物靶点，建立了Procaspase-3激活剂的筛选平台并发现先导化合物噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208能激活Procaspase-3，对其体外抗肿瘤活性研究发现此化合物在纳摩尔级就可以明显抑制某些肿瘤细胞的生长，且对正常细胞作用不明显，选择指数达到742。此外，荷瘤裸鼠的实验也证明了此化合物的抗肿瘤活性。这些结果显示了WF-208继续作为抗肿瘤药物研发的潜力。本

3、项目将按照FDA新药评审的要求完成以下工作：1）确立WF-208原料及制剂的制备工艺，完成中试工艺研究，并提供条件考察参数；2）研究建立该类药物原料及制剂的质量标准草案；3）阐明药代动力学特点；4）阐明其抗肿瘤作用机制和特点；5）提供毒理学研究结果（包括动物急性毒性、动物长期毒性、特殊毒性和一般药理学试验）；6）提供原料及制剂的稳定性试验结果。项目知识产权状况目前抗肿瘤药物半胱天冬酶-3酶原激动剂噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208等已经申请国内发明专利一项，正在准备申请PCT专利。沈阳药科大学技术转让项目介绍共15

4、1页第153页生产使用条件项目组已经研究了一套噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208大规模制备条件，可以保证大规模生产。市场及经济效益预测恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，目前对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗仍未能达到满意的效果。随各种致癌因素不断增多，肿瘤患者人数不断升高，我国每年因恶性肿瘤死亡的人数达到130万。众多的肿瘤患者提供了一个庞大的抗肿瘤药物需求市场，上升平均幅度在20%以上。临床上应用的大多数抗癌药物为细胞毒制剂，具有低选择性、毒副作用强和易产生抗药性等缺点，

5、市场竞争力较差。一些国外近年来开发上市的新品种，如长春瑞滨、雌莫司汀等因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需，费用极高。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，从而发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。我国“十五”期间的抗肿瘤药物市场将具有惊人的发展潜力，研制和生产新型抗肿瘤药物特别是作用于新作用靶点的抗肿瘤药物具有广阔的市场前景。本项目综合多项技术研究新型抗肿瘤药物Procaspase-3激活剂WF-208，其抗

6、肿瘤作用机理恰为促进凋亡关键分子Procaspase-3激活，所以此药物可能具有特异性强、效果佳、毒副作用小等特点，有望开发为一类抗肿瘤新药。沈阳药科大学技术转让项目介绍共151页第153页据决策资源公司估计，到2010年整个抗癌药物市场将超过120亿美元。若WF-208能成功开发上市，作为具有自主知识产权的一类专利新药，按其占抗肿瘤药物市场份额1/20估计，其年销售额可达6亿美元，将成为肿瘤治疗领域中不可忽视的一股力量，不仅能够为目前国内、外临床上靶向抗肿瘤药物增添一个新的品种，取得巨大的经济效益，还可为我国提供一

7、个完全自行研制开发的具有自主知识产权的一类专利新药，为肿瘤患者带来新的希望，兼具显著的社会效益。目前进度已完成原料药的制备工艺、结构确证、制剂研究、药效学、作用机制及药代动力学研究。下一步拟完成制剂稳定性及毒理学研究。转让方式合作开发2.左旋盐酸川丁特罗适应症治疗支气管哮喘。项目简介左旋盐酸川丁特罗[化学名：l-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基)苯基-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐]是沈阳药科大学研制的一种高选择性b2肾上腺素受体激动剂，它属于结构新颖的2-苯基-2-胺基乙醇类化合物。前期工作已经完成了合成实验室小试工艺

8、、中试放大、主要药效学、一般药理、急性毒性和致突变试验等方面的研究内容。合成工艺使用的手性试剂价格便宜且可回收再利用，收率高，光学纯度达99％，适合工业化生产。已经确证左旋盐酸川丁特罗的药效及作用机理，即为选择性β2受体兴奋剂。急性毒性试验表明：左旋盐酸川丁特罗急性毒性(ig468.3mg/kg，iv55.7mg/kg)较盐酸川丁特罗急性毒性(