靶向抑制dna拓扑异构酶的抗肿瘤药物研究

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1、第29卷第1期大学化学V0l_29No．12014年2月UNIVERSITYCHEMIsTRYFeb．2014靶向抑制DNA拓扑异构酶的抗肿瘤药物研究钱晨彭再利巢晖(中山大学化学与化学工程学院广东广州510275)摘要DNA拓扑异构酶是真核细胞和原核细胞中的一种基本酶，广泛存在于细胞核中，对DNA的转录、复制以及基因表达过程中的DNA拓扑结构的改变起着重要的作用。研究发现DNA拓扑异构酶在肿瘤组织中高度表达，许多抗肿瘤药物的作用机制与抑制拓扑异构酶有关，目前拓扑异构酶已成为筛选抗肿瘤药物的重要靶点。关键词DNA拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物TargetingInhibitionofDNATopo

2、isomerasesbyAntitumorDrugsQianChenPengZai

3、iChaoHui(SchoolofChemistryandChemicalEngineering，SunYat—senUniversity，Guangzhou510275，GuangdongProvince，PR．China)AbstractDNAtopoisomerasesareubiquitousenzymesineukaryoticcellandprokaryoticcel1．Theyarewidelyexistinginthenucleusandplayingacrucialroleincellula

4、rgeneticprocessing，suchastranscription，replicationandgeneexpression．Recentstudiesshowthat，topoisomerasesareoverexpressedincancercellandthustheyhavebecometheimportanttargetsforscreeningofantitumordrug．KeyWordsDNAtopoisomerase；DNAtopoisomeraseinhibitor；anticancerdrug无论在原核或真核细胞中，天然状态的DNA都主要以超螺旋的形式存在。在

5、DNA的转录、复制以及基因表达过程中．DNA双螺旋链需要在超螺旋状态与解旋状态之间不断进行转换。为了解决DNA在代谢过程中出现的构象问题，生物在长期进化的过程中演化出了DNA拓扑异构酶(topoisomerase，Topo)，可通过催化作用改变DNA的拓扑结构⋯。研究发现，与正常细胞不同，拓扑异构酶在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达。因此抑制DNA拓扑异构酶的活性就能阻止肿瘤细胞快速增殖，进而诱导肿瘤细胞的凋亡及坏死。近年来，以DNA拓扑异构酶为靶点设计各类抑制剂，用作抗癌药物的研究已成为肿瘤化疗的重要途径。本文将对拓扑异构酶的结构、功能及以其为靶点的抗肿瘤药物研究进展进行介绍。

6、1DNA拓扑异构酶的结构与功能拓扑异构酶是通过两个连续的转酯化反应重复断开和连接DNA主链的磷酸二酯键来催化DNA拓扑结构转变。进而直接参与或影响细胞DNA的复制、翻译、转录、重组以及有丝分裂等生命过程2]。根据拓扑异构酶催化机制的不同，主要将其分为两类：TypeI拓扑结构酶与TypeⅡ拓扑结构酶_3]。TypeI拓扑结构酶属于单体酶。包括TopoIA、TopoIB和TopoIc3种亚型，它在作用过程中不需要额外能量因子。TypeⅡ拓扑结构酶是同源二聚体酶，包括TopoⅡ、TopoⅡ两种亚型_4]。在人细胞中，主要包含DNA拓扑异构酶I(TopoI)和DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)两种，分

7、别归类于TopoIB和TopoⅡ。第1期钱晨等：靶向抑制DNA拓扑异构酶的抗肿瘤药物研究5及白血病等均有较好疗效；但由于CPT内酯环在生理条件下的不稳定性(图6)及其毒副作用．此类抑制剂的研究重点主要集中在通过对母体CPT的化学结构进行改造，寻求更好的CPT衍生物。目前已有3种CTP类药物在国内外上市，在临床上用于结肠癌、卵巢癌和肺癌等的治疗；还有30多个CPT衍生物正处于临床试验阶段。另外，寻找水溶性更好、细胞毒性更强的CPT衍生物的研究也在持续进行1_13]。CPT类化合物的作用机制是在TopoI作用过程中与DNA形成可断裂复合物。阻碍DNA链的闭合，导致细胞DNA单链断裂的累积。这种单

8、链断裂对细胞来说并不是致死性的，当可断裂复合物与正在进行复制的DNA复制叉相遇时，会继发地造成不可逆的DNA双链断裂，最终引起细胞死亡(图7)[33。OHHHHoH0CPT内酯CPT羧酸盐图6CPT在生理条件下的不稳定性复制叉冲突+羹+图一三元复合物撇一图7CPT类TopoI抑制剂的作用机制CPT类抑制剂和TopoI—DNA形成的三元复合物在药物浓度降低以后，会很快被逆转．细胞膜上的转运蛋白将CPT类化合物转