抗肿瘤Ru新型无机药物概述

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1、Ru的抗肿瘤活性及研究进展恶性肿瘤具有高致死率，是目前危害人类健康的最主要疾病之一，当前治疗癌症的主要方法有手术、放疗和化疗，还包括尚未成熟的基因疗法和免疫疗法等。而随着对肿瘤形成机制研究的深入，化疗在癌症的治疗中显得日益重要。1969年美国科学家Rosenberg首次报道了顺铂具有抗肿瘤活性。70年代顺铂作为金属抗癌药物得到很快发展，如今已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤和膀胱癌等最广泛使用的药物之一。，但它的毒副作用也十分明显，如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性及长期使用产生的耐药性等。，随着顺铂的抗癌药物的应用，仍然需要极大地发展结构

2、新颖的系列金属药物，在研究非铂类金属药物的研究领域，钌类配合物很可能成为一类活性强的新型药物，并且具有与铂类化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人类恶性疾病的作用，或者使人类获得抵抗力。钌是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一。钌的抗肿瘤活性最早由意大利化学家GiovanniMestroni发现，顺式和反式的Ru（Ⅱ）Cl2(DMSO)4对几种鼠类转移性肿瘤具有抑瘤生长的性质。之后，在2003年，OlgaNovakova1合成了芳烃基配体的二价钌配合物，这种配合物性质稳定具有很好的稳定性，并且发现与DNA的键合速度要高于顺铂。2008年，Ji

3、Liu1JieLiu*,WenjieZheng,*Synthesis,antitumoractivityandstructure–activityrelationshipsofaseriesofRu(II)complexes.JournalofInorganicBiochemistry102(2008)193–2022刘杰，计亮年，金属钌配合物的抗肿瘤活性及其作用机理，化学进展，2004年11月，第16卷第6期3何华，王羚郦，戴丽，焦庆才，测定药物小分子与脱氧核糖核酸相互作用方法的研究进展，中国药学杂志，2005年4月第40卷第7期4JieLiu*,JunLi

4、,KangC.ZhengandLiangN.Ji，Synthesis,characterizationandDNA-bindingpropertiesofmixedporphyrin–polypyridylruthenium(II)complexes，TransitionMetalChemistry(2005)30:82–885TravisV.HarrisRobertK.Szilagyi，KarenL.McFarlaneHolman，Electronicstructuralinvestigationsofrutheniumcompoundsandantican

5、cerprodrugs，JBiolInorgChem(2009)14:891–898等人合成及表征了一系列八面体结构的钌配合物，研究了其构效关系和抗癌机制。其中5、6号配合物（图表1）对多种癌细胞株显示强大的抗癌活性。图表1大多数金属抗癌药物仍处于体外实验阶段,人们对其中的一些抗癌机理仍不是十分清楚，因此对于钌的抗癌机理，经过一些研究，提出了以下的几种机理2：1.还原激活。根据还原激活假设，钌（Ⅱ）配合物可以作为药物的前体，在体内被还原激活后，更迅速地与生物分子配合。肿瘤分子代谢异常活跃，快速地消耗氧和其他养分，而新血管的生成速度较慢，这样肿瘤细胞中是一个缺氧

6、的环境，代谢产生过量乳酸，pH为酸性。由于上述代谢的差别，肿瘤尤其是在肿瘤的中心处，其相对电化学势会比周围正常组织的低；而且相对于正常组织来说，将有利于肿瘤内钌（Ⅱ）的产生。在相似的配位环境中，由于缺少π键效应，使低价态钌（Ⅱ）比钌（Ⅲ）能更有效地被取代，钌（Ⅲ）被还原成钌（Ⅱ）之后，dπ（t2g）轨道将被填充。与钌（Ⅲ）牢固配合的π供体配体不能和钌（Ⅱ）结合如此牢固，会很快解离，使肿瘤细胞内高比例的［Ru（Ⅱ）］/［Ru（Ⅲ）］一起导致细胞间连接的增加并造成一定选择性的肿瘤毒性。2.转铁运输转铁蛋白可以与一个Fe3结合，低pH条件下释放，并引起组氨酸配体的质

7、子化或N-叶中氨酸间氢键的变化。Fe的结合位点的组氨酸对Ru（Ⅲ）有高亲和性，，而Ru（Ⅲ）在生理条件下可被转铁蛋白还原而释放，尤其在肿瘤组织的低pH条件下，这样可以使钌的配合物被高度吸收并发挥作用。3.DNA共价结合配合物与DNA的结合受到核苷中脱氧核糖的限制，所以在嘌呤核苷上经常能观察到的是N7位的配合，当此限制被消除后，几乎所有的连接异构体都可以得到。通过与胞嘧啶、腺嘌呤及相关衍生物结合，稳定的外环连接异构体也可以得到。唯一的例外是与鸟嘌呤外环N2位的配合，被嘌呤配体稳定的Ru（Ⅱ）可以引起Ru（Ⅲ）的去质子化，形成相应Ru（Ⅱ）体系，也可能形成Ru（Ⅳ

8、）。Ru（Ⅳ）可以促进两种单体及DNA