作用于微管的抗肿瘤药物的概述

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1、北京昭衍新药研究中心有限公司作用于微管的抗肿瘤药物概述抗肿瘤药物分类1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类：植物碱类：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等激素类：甲地孕酮、芳香化酶抑制剂等抗肿瘤药物分类2.根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗生素类细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷抗肿瘤药分类3.按药理作用机制分为以下几类：干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU）直接

2、影响DNA结构与功能的药物：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素影响激素平衡的药物：雌、雄激素类；糖皮质激素类干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物1.干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类2.影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶3.微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等微管：存在于所有真核细胞的细胞质中，是由α微管蛋白和β微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运动和细胞分裂。分裂期：微管→微管蛋白→纺锤体（微管解聚）分裂末期：纺锤体→微管（微管聚合）微管类抗肿瘤药物

3、抑制微管聚合（促解聚）抑制微管解聚（促聚合）抑制微管聚合药物秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物(角秋水仙碱、异秋水仙碱类似物)鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物喜树碱(Combrestastatins)鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作用是抑制DNA拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物。抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制微管形成和抑制微管解聚的双重作用。长春花碱(Vinblastine)及其类似物抑制微管解聚药物紫杉醇(paclitaxel，商品名为Taxo1)及其类似物埃博霉素(Epoth

4、ilones)紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细胞死亡，从而抑制肿瘤生长。代表药物：紫杉醇、多西他赛紫杉醇类紫杉醇毒理学研究试验名称剂量mg/kg给药频率毒性反应组织学检查大鼠急毒38Iv单次Retic、WBC↓（药后4-5天）高剂量组2/10死亡胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内淋巴组织衰竭、精子生成障碍5085大鼠1个月毒性1Iv5d/次共6次————3.3RBC↓——10RBC、HGB、PLT、retic、neut↓胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不良，睾丸附睾萎缩（不可恢复）大鼠6个月毒性0.3Iv7d/次共2

5、7次————1————3.3RBC、HGB、HCT、WBC↓胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓再生不良①对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统②无毒作用剂量为1mg/kg/次紫杉醇类生殖毒性一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mgkg/日。大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、1.0mg/kg。结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变,如体重增长减慢,摄食量减少,受孕率降低等,对仔鼠的某些发育指标也有一定影响,如出毛、门齿萌出时间延迟,体重增长减少等,但无致畸

6、胎作用,这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据。紫杉醇类植物提取量有限，价格比较昂贵溶解度差，生物利用度低由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻(CremophorEL)与无水乙醇作为混合溶媒的。紫杉醇应用存在的问题紫杉醇类该该制剂存在的主要问题是：①溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。②稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3

7、-1.2g/L时，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。紫杉醇类为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。①提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的CremophorEL。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。②将紫杉醇制成靶向制剂，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊

8、、乳剂和毫微球等方式制备