作用于微管的抗肿瘤药物研究进展

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1、维普资讯http://www.cqvip.com国外医学药学分册2005年2月第32卷第1期综述与编译作用于微管的抗肿瘤药物研究进展李耀武综述周有骏，朱驹审校(第二军医大学药学院药化教研室，上海200433)摘要：以微管为作用靶点的药物是一类重要的抗肿瘤药物。独特的作用机制和良好的治疗效果使其一直成为研究的热点。近年来，有关它们的作用机制、结合构象、结合位点及构效关系得到了更加深入细致的研究。本文从以上几个方面综述了这类药物的研究进展。关键词：癌细胞；有丝分裂；微管；抗肿瘤药中图分类号：R979．1文献标识码：A文章编号：1001．0971(2005)01．0001．05

2、微管(microtubule)是由QI3微管蛋白异二聚体聚体微管。在分裂后期，纺锤体微管牵引着姊妹染色合而成的管状聚合物。在细胞中具有诸多功能，特单体从赤道面移向纺锤体的两极。在有丝分裂结束别是以纺锤体的形式参与细胞的有丝分裂过程。肿后，纺锤体微管解聚再组装成胞质微管。因此，这种瘤细胞具有快速增殖能力，若抑制其纺锤体的形成，微管蛋白／微管之间的动态循环(聚合和解聚)，为细必将导致有丝分裂过程的阻断，使得肿瘤细胞生长胞正常有丝分裂所必需。若破坏此循环将致使进入停滞于G2／M期。作用于微管的药物如紫杉醇(pa．有丝分裂期的细胞停止分裂，进而延长细胞周期或clitaxel，Ta

3、xo1)和长春新碱正是通过上述机制达到抗诱导细胞凋亡。肿瘤目的，且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此，此类药物一直都是抗肿瘤药物的研究热点。本文综述了近年来以微管为作用靶点的抗肿瘤药物研究进展。1微管的结构和功能1．1微管的结构微管为管状结构(外径22～26nln，壁厚约5nln)，由aI3异二聚体首尾相连的l2～l4根原丝平行连接而成(图1)。这种管状结构不断以不对称的方式在其一端生长(正端)，而在另一端解聚(负端)。a～26nm和B微管蛋白分别含有450和445个氨基酸残基，图1微管的结构在序列上它们具有42％的同源性。2001年，Li3we肿瘤细胞具有快速增殖能

4、力，其有丝分裂过程等[1]用x．线结晶衍射法得到了0．35nl／1分辨率的锌频繁且细胞周期明显短于正常细胞。因此，若破坏诱导并由紫杉醇稳定的ap异二聚体的三维结构，并上述的动态循环，必将影响到肿瘤细胞的有丝分裂标示出鸟苷三磷酸、核酸和紫杉醇的结合区域。过程，使其生长受到抑制或者诱导肿瘤细胞的凋亡。1．2微管的功能按照破坏微管蛋白／微管循环的机制，将药物对微管细胞内，微管以胞质微管和纺锤体微管两种形的作用分为两类：促进微管蛋白聚合并稳定已形成式存在，主要参与细胞运动、细胞器的定位、胞内物的微管(抑制微管解聚)和抑制微管蛋白的聚合。质的运输及真核细胞的有丝分裂过程。细胞进入分

5、裂期，其胞质微管解聚成微管蛋白后再组装成纺锤2稳定微管的药物收稿日期：2004-06—18此类药物的作用机制类似，在B微管蛋白上的维普资讯http://www.cqvip.com结合腔靠近异二聚体和原丝间的重要作用区域，因性是紫杉醇在临床中的主要问题，Ojima等[4发现改而在药物与微管蛋白结合的同时也加强了异二聚体变c一1O位取代基后，活性虽有所下降却能降低与P-和原丝间的结合，结果促进了微管蛋白的聚合又能糖蛋白(P-gp)的结合。稳定已形成的微管(抗低温及抗Ca2的解聚)，使细2．2埃坡霉素类胞分裂停止于G2／M期L2]。因这类药物能与紫杉醇埃坡霉素(epothilo

6、ne，Epo)是纤维素堆囊菌竞争同p微管蛋白的结合，推测它们具有交叉的结(Sorangimncellulosum)分泌的一类16元环的内酯类合位点。化合物。作用机制类似于紫杉醇，但结构简单易于2．1紫杉醇类合成且水溶性好。在6种天然产物中，对EpoA、紫杉醇是从太平洋紫杉树短叶紫杉(Taxusbre一EpoB和EpoD关注较多。Epo的活性高于紫杉醇，)树皮中提取出的具有抗有丝分裂作用的萜类对紫杉醇、长春新碱等不敏感的细胞系和耐药细胞化合物，能促进微管蛋白不可逆地组装成微管。系，Epo仍有较好的抑制作用，其中EpoB活性最高，紫杉醇的临床试验始于20世纪80年代初，目其竞

7、争紫杉醇结合牛脑微管的表观值为0．7前已用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌和头颈部鳞癌等的治tmaol·L～。在CCRF—CEM／VBL100细胞(过表达跨膜疗。1998年，其半合成的类似物多西他赛(docetax—流出蛋白P—gP)中，EpoA、EpoB和紫杉醇的IC50el，Taxotere)在美国批准上市。值分别为0．02，0．002和4．14mmol·L；而对于体外实验表明，紫杉醇在高浓度(p_mol·L)和1A9PTX22细胞(8微管蛋白突变)，EpoB活性高于低浓度(<10nmol·L)时的作用机制并不相同。紫杉醇约2个数量