caspase与细胞凋亡

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1、Caspase与细胞凋亡沈阳市第一人民医院神经内科（110041）李莉摘要：细胞凋亡，又称程序性细胞死亡（Programmedcelldeath,PCD）是机体生长发育、细胞分化和病理状态中细胞自主性死亡过程。是细胞内由基因编码调控的按严格程序执行的细胞自杀过程。细胞凋亡是细胞生长发育过程的重要生命现象，是目前生物医学领域中的一个重要研究课题。阐明细胞凋亡的分子机制可对一些疾病的防治（如肿瘤，神经退行性疾病等）产生积极影响。许多实验提示细胞凋亡涉及一个瀑布式（Cascade）基因表达过程。半胱氨酸蛋白酶（Caspase）在细胞凋亡中发挥始动和效应

2、作用。本文就其生物学特性及其在凋亡中的作用机制作一综述。关键词：Caspase；细胞凋亡细胞凋亡的原词Apoptosis由两个拉丁字组成。Apo指离开，ptosis是落下，意思是细胞凋亡有如秋天落叶，到一定时候即失去生命力，遂即脱落，细胞凋亡，又称程序性细胞死亡（Programmedcelldeath，PCD）是机体生长发育、细胞分化和病理状态中细胞自主性死亡过程，是细胞内由基因编码调控的，按严格程序执行的细胞自杀过程。通常需要30到60分钟，细胞凋亡形态学上的变化主要有DNA破碎，染色质凝集，细胞皱缩，线粒体肿胀和凋亡小体形成，而整个过程的结束

3、以凋亡小体被吞噬为标志。多数类型细胞在凋亡的最后阶段发生细胞核DNA的降解：DNA降解成180-200bp或其倍数的片段，因此在琼脂糖凝胶电泳上可见到有特征性的梯形图谱。目前对凋亡的研究深入到分子水平，发现多种半胱氨酸蛋白酶（Cysteineaspartase）在细胞凋亡之中发挥着重要作用。1、什么是Caspase通过对美丽线虫（nematodecaenorhabditiselegans）的细胞死亡机制的研究发现，至少有3个基因直接参与了细胞凋亡的调节。ced-3、ced-4直接介导细胞死亡，为促凋亡基因，其编码的蛋白分别为CED-3、CED-4

4、、ced-3在细胞中起关键作用，称为线虫自杀基因，CED-3则称为死亡蛋白酶；ced-9则拮抗其作用，为抗凋亡基因，其编码的蛋白质为CED-9。后来发现CED-3与哺乳动物的白介素-1β转换酶（Caspase-1，原名为interleukin-1β-convertingenzyme，ICE）具有高度同源性，CED-4，CED-9则分别与Apaf-1（apoptosisprotease-activatingfactor-1）、Bcl-2同源。Bcl-2基因家族产物包括促进及抑制凋亡的两个蛋白质亚群[1]。哺乳动物的ICE类蛋白是一组半胱氨酸蛋白酶[

5、2]；且有以下共同特点：①和ICE有同源性；②有高度保守QACXG（X为R、Q或G）五肽序列[3]；③有发挥酶活性所必须的半胱氨酸；④特异地裂解天门冬氨酸位点；⑤前体蛋白均无活性，均需经蛋白水解后才产生活性；⑥转染不同细胞可诱导凋亡。因它们均具有半胱氨酸和天门冬氨酸裂解位点，Alnemri将其命名为Caspase，其基因用Casp表示[4]；“C”代表半胱氨酸蛋白酶机制，aspase表示其能特异切割底物中在天冬氨酸（asp）后的肽键能力。目前在哺乳动物中发现至少16种Caspase，按其发现的先后顺序命名为Caspase-1～Caspase-16

6、[5]。2、Caspase的生物学特性2.1Caspase的结构特点Caspase家族有相似的氨基酸序列，结构和底物特异性，通常以无活性的蛋白酶原（procaspase）形式存在细胞内合成和分泌（30-50KD）。后者由4个亚区组成：NH2-末端区（Prodomain）、大亚基（P17-20）、小亚基（P10-12）及连接大小亚基的连接区；各亚区间经蛋白水解后释放出Prodomain及连接区，使大小亚基结合成一活性的异四聚体并暴露出底物识别，结合和催化所需的氨基酸残基，即形成了活性的Caspase；Procaspase可自我催化及催化其他Proc

7、aspase产生活性蛋白酶，其蛋白水解级联功能类似凝血因子活化的“瀑布效应”[6]。Caspase的作用特点是能识别底物裂解位点NH2末端最少4个氨基酸并在天门冬氨酸后裂解底物，从而使其蛋白裂解行为具有高选择性。不同的Caspase因所识别的4个氨基酸的不同而具有明显的底物特异性，从而发挥各自不同的生物学功能。2.2Caspase家族成员及分类Caspase分类较为复杂，通常根据蛋白酶序列的相似性分为三个亚族：Caspase-1亚族（Caspase-1、4、5、13）；Caspase-2亚族（Caspase-2、9）和Caspase-3亚族（Ca

8、spase-3、6、7、8、10）。在Caspase家族成员中，Caspase-1、2、4、5、8、9、10、11等为调控Caspase