肝癌转移复发的基础与临床研究进展

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1、肝癌转移复发的基础与临床研究进展CSCO教育文集 2013-09-10 分享作者： 复旦大学附属中山医院 樊嘉  肝癌的复发转移是影响远期生存的重要因素，临床根治性手术切除或肝脏移植术后超过70%的肝癌病人可以发生肿瘤复发或远处转移，高达90%以上的死亡因素与肿瘤转移复发有关。临床相关的研究已发现肿瘤大小、数目、血管侵犯、播散灶等是肝癌重要的预后相关因素，但临床实践提示我们，单纯肝癌大小、数目等常见的临床病理特征无法精确预测肿瘤的复发转移潜能，肿瘤的生物学特征可能是复发转移中真正的关键因素。既往的研究获得大量与肝癌复发转移有关的分子标记物，但由于复发转移分子调控网络的复

2、杂性，单个分子标记物对肝癌复发转移机制的诠释及干预方面的价直有限。利用高通撤的芯片技术可以获得大赶的分子信息，已发现了一些可以代表肝癌不同生物学行为的“分子标签”，其中的一些关键基因、蛋白是后期研究的重点。近期，从微小RNA(microRNA)的研究来看，也发现有肝癌复发转移特征性的miRNA的表达谱，这也进一步告诉我们：从基因的转录、转录后的调节及蛋白质的表达等各个方面，都参与对肝癌生物学特征的调控。一、上皮—间质转化在肝癌转移的起始阶段，上皮—间质转化(EMT)是肿瘤转移“侵袭-转移级联反应”完成的基础。“侵袭-转移级联反应(invasion-metaslasisc

3、ascade)”是指肿瘤转移过程中肿瘤细胞通过局部浸润、侵入血管、随血液循环系统播散并在其中存活、移出血管、在新的部位定居并增殖等过程。目前对肿瘤转移过程比较清楚的是，在肿瘤转移启动时肿瘤细胞间必须先失黏附从原发灶脱离，然后借助与细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)间连续的黏附、接触和黏附解除中获得移动的牵引力。然后，肿瘤细胞通过分泌基质金属蛋白酶(matrixmelalloproteinases,MMPs)等降解、突破ECM和基底细胞层的屏障。进入血管后在血液循环中随血流移动，克服血流剪切力的影响和逃避天然免疫的攻击而存活，在远处的靶器官和组织

4、中被捕获，移出血管、生存形成微转移灶，最后重新启动增殖程序形成临床可以检测到的转移灶。在此过程中，肿瘤上皮-间质转化是完成转移过程的基础及首要关键环节。EMT指上皮细胞转化为具有成纤维细胞或间质表型细胞的生物学过程。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性、与基底膜的黏附等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型，这是肿瘤发生侵袭转移的基础。当细胞发生EMT时，会产生癌细胞生物学特性的改变和核异位现象，如上皮表型标志物E-钙黏蛋白等逐渐丧失，而波形蛋白、N-钙粘蛋白等间叶样组织表型特征分子的表达上调，β-连环蛋白则发生从细胞膜转位到细胞核的改变

5、。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程，肿瘤微环境中各种刺激可经多种信号途径诱导这一过程，且各级信号通路蛋白形成非常复杂的网络，导致EMT的持续进行。如成纤维细胞来源的生长因子，包括肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactors，FGF)等，通过与其受体结合，激活受体酪氨酸激酶，诱导EMT发生。我们的研究发现以CD151为核心的四跨膜网络是调节EMT的关键信号通路，CD151是一种

6、四跨膜蛋白，它与不同家族成员互相聚集，并与细胞表面跨膜蛋白如生长因子受体、整合索等形成功能复合物，即四跨膜网络。此网络内某一四跨膜蛋白表达改变对网络内生长因子受体与整合索功能会产生重要影响，如在乳腺癌细胞中过表达CD151可上调整合素信号；而升高四跨膜蛋白CD82却抑制整合素与生长因子受体信号。在肝癌细胞中过表达CD151，可上调整合素与肝细胞生长因子受体(c-Met)．诱导肝癌细胞EMT的发生。免疫共沉淀联合质谱分析还发现肝癌细胞中CD151可与多种整合索及生长因子受体形成复合物，促进肝癌转移。二、循环肿瘤细胞转移是一个多步骤、多环节的复杂过程，而在这一过程中循环肿瘤

7、细胞(circulatingtumorcell，CTC)的存在扮演重要角色。CTC定义为源自原发灶或转移灶的存在于外周循环中的肿瘤细胞，在正常人体内几乎不存在。国际上多项临床研究已表明CTC检测应用于乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌等患者，不但能较传统肿瘤标志物或影像学方法提前预警肿瘤转移的发生，还能实现对抗肿瘤治疗效果的实时监测并且能提供较准确的患者预后信息。我们初步研究利用目前较成熟的CTC检测技术-CellSearchTM系统（FDA认证）来检测肝癌患者外周血中CTC，结果表明65.85%的患者术前外周血中存在CTCoCTC数量不仅