肝癌转移复发机制的分子生物学研究进展.pdf

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1、314肝胆外科杂志2014年8月第22卷第4期JournalofHepatobiliarySurgery，Vol，22，No．4，Aug．2014·热点与观点·肝癌转移复发机制的分子生物学研究进展鲁明，钦伦秀【关键词1肝癌转移，促转移基因，抑制转移基因，微小RNA，癌细胞代谢【中图分类号】R735．7【文献标识码】C【文章编号】1006．4761(2014)04-0314-04肝癌是我国常见的恶性肿瘤，肝癌的转移复发一直是影通过激活MAPK和NF-KB信号通路以及上调金属蛋白酶-2响肝癌治疗效果的

2、重要因素。肝癌的转移复发是一个多步(matrixmetalloproteinase-2，MMP-2)的表达来促进肝癌的转骤、涉及许多调控因素的复杂过程。目前已知有细胞基因改移J。对大样本肝癌病人进行回顾性分析，结果显示血浆变、细胞表面结构和粘附能力、局部血管生成能力、细胞代谢OPN水平与肿瘤数目，Edmondson分级以及TNM分期密切功能以及癌细胞与宿主、癌细胞与细胞间质之间相互作用等相关，术后肝癌复发病人的血浆OPN水平明显高于无复发过程参与肝癌的转移复发。本文着重从促转移和抑制转移者。单因素

3、和多因素Cox回归分析显示，血浆OPN水平升基因、miRNA和细胞代谢三个方面对肝癌转移复发分子机高是肝癌病人总生存和无瘤生存的独立风险因素’。这制的研究进展进行综述。些结果表明，血浆OPN水平有望成为重要的肝癌病人预后1促转移和抑制转移基因与肝癌转移复发的独立预测指标。目前，已知许多癌基因可以诱导或促进癌细胞的转移潜p53：p53是最早发现的肿瘤抑制基因之一，它在近50％能，如Ras、Myc、Raf、Fos、EGFR和C—Met等，而KAI1和的癌症中都会发生缺失和突变J。在肝癌中，p53也是发

4、生PTEN则可以抑制癌症的转移复发。在肝癌的研究方面，我突变频率最高的基因之一，已有的研究主要集中于p53对肝们与美国国立癌症研究所合作，应用cDNA微阵列技术在全癌细胞周期、细胞凋亡和基因组稳定性的调控。而最新的研基因组范围比较研究肝癌基因表达谱，结果显示伴转移肝癌究显示，r,53也参与了肝癌转移过程，p53可调节p-catenin与不伴转移肝癌之间基因表达差异明显(153个差异表达基在细胞核中的累积和转录活性，p53敲低可促进肝癌细胞的因)，而肝癌原发瘤与其转移灶间基因表达谱差异无统计学上皮一

5、间质转化(epithelial—mesenchymaltransition，EMT)表意义，且这种差异与肿瘤大小等临床病理特征并无明显关型、细胞迁移和转移L6J。系。这些研究结果高度提示促使肝癌转移的基因改变可能HTPAP：我们前期在染色体8p缺失与肝癌转移相关的大部分在原发肿瘤阶段就已经发生，高转移倾向肝癌与低转研究基础上克隆出一个全长基因HTPAP(含有1B功能域的移倾向肝癌具有完全不同的基因谱⋯。下面将对几个重要2型磷脂酸磷酸酯酶)。该基因定位于8p12，含有7个外显的肝癌的促转移和抑制转移

6、基因的研究进展进行综述。子，6个内含子，全长4459bp，编码的HTPAP蛋白有175个骨桥蛋白：我们对肝癌基因表达谱进行进一步分析，筛氨基酸”。肝癌细胞株和移植瘤水平的实验结果显示，HT—选出36个可能在肝癌转移进程中发挥重要作用的候选基PAP基因具有抑制肝癌细胞增殖、降低侵袭性、抑制肝癌转因，其中骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是一个重要的促转移分移的作用，是一个肝癌的转移抑制基因]。进一步利用肝癌子⋯。OPN是细胞质中的一种具有亲水性的分泌型磷酸化病人样本进行的研究发现，HTPAP

7、基因上存在6个单核苷蛋白，有促进细胞黏附、趋化和迁移等功能。细胞及组织水酸多态性(SNPs)位点，其中+357G／C基因型与肝癌的转移平的检测结果显示，OPN表达水平提高与肝癌转移密切相密切相关。HTPAP基因抑制肝癌转移的具体分子机制还关，进一步的研究应用中和抗体或者慢病毒介导的miRNA需要进一步研究。干扰技术阻断OPN的作用，可在细胞株和移植瘤水平显著2MicroRNA与肝癌转移复发抑制肝癌的侵袭转移’。深入的机制研究显示，OPN可能MicroRNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性

8、具有调控功能的非编码RNA，大小一般为21—25个碱基。成【作者单位】复旦大学附属华山医院普外科。上海200040熟形式的miRNA与一条或多条mRNA部分互补配对，其主【通讯作者】钦伦秀。要生物学功能是通过抑制mRNA翻译和促进mRNA降解来肝胆外科杂志2014年8月第22卷第4期JournalofHepatobiliarySurgery，Vol，22，No．4，A2014315下调基因的表达。越来越多的研究表明，miRNA在细胞的中显著下调，而进一步的研究结果显示，miR．12