细胞死亡及周期阻滞基本信号通路

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1、CELLDEATHANDCELL-CYCLECHECKPOINTPATHWAYSDURINGDNADAMAGEDNA损伤时细胞死亡和细胞周期监控点（调控的基本）信号途径1.有哪些因素可引起DNA损伤？DNA损伤的结局如何？2.什么分子可作为DNA双链断裂/损伤的标志？用什么方法测定？3.简述MicroRNA在DDR中的作用。（听完本讲座，结合自己研究课题和文献检索）试举一例（可能）与自己工作领域相关的MicroRNA功能及其生物学或临床意义。4.写出G1、G2/Mcheckpoint基本信号通路主要分子成分。5.程序性细胞死亡（P

2、CD）都有哪些形式？I型（凋亡）、II型（自噬）（自噬定义）PCD主要形态学特征如何？如何检测或鉴定？其基本信号通路所涉及的主要激活分子是什么？各有何意义？本讲基本要求——思考题诱导DNA损伤与细胞死亡原因*——各种射线照射/光动力学治疗（光敏反应）化疗药物/细胞毒、基因毒试剂缺血/缺氧/氧化应激血清/营养因子/氨基酸撤出营养过剩过度兴奋/刺激中毒/钙超载感染/炎症其它*常伴有或直接、间接引起DNA损伤该讲的普遍意义——多种原因相关的DNA损伤引起细胞死亡和细胞周期阻滞THEPLETHORAOFDAMAGESINDNA(DNA损伤的

3、多样性/复杂性）THECONSEQUENCESOFDNAINJURY(DNA损伤的结局)3.CELL-CYCLECHECKPOINTPATHWAYS(细胞周期监控点基本信号途径)4.PROGRAMMED(REGULATED)CELLDEATH(程序性细胞死亡,PCD)本讲提纲1.APLETHORAOFDAMAGESINDNAAPERPLEXINGDIVERSITYOFDNALESIONSARISESFROMTHREEMAINCAUSESEnvironmentalagents(环境因素)Productsofnormalcellular

4、metabolisminmitochondrion（线粒体代谢产物——ROS）SomechemicalbondsinDNAspontaneouslydisintegrateunderphysiologicalconditions（DNA自发裂解）(A)EnvironmentalAgents:ultraviolet(UV),ionizingradiation…(环境因素)genotoxicchemicalsvirusinfectionAlterationsinDNAstructure:AdjacentthyminedimerDNAsi

5、nglestrandedbreaks(DNASSBs)DNAdoublestrandedbreaks(DNADSBs)Cross-linking(intra-andinter-cross-linking)…DNA损伤的多样性及主要诱因(B)ProductsofNormalCellularMetabolisminMitochondrion:(线粒体代谢产物——ROS）Reactiveoxygenspecies(ROS)derivedfromoxidativerespirationandproductsoflipidperoxidati

6、on.OxidativemodificationsinDNA.e.g.,8-OxoGAntioxidantdefencesystemcomposedofenzymatic(superoxidedismutase/SOD,catalase,glutathioneperoxidase/GPxandperoxyredoxins/GR)andlowmolecular-massscavengers(suchasglutathione/GSH).Fig-ProductionofROSandantioxidantdefencesystemsinh

7、ippocampalneuronsunderkainate-inducedoxidativestress.(LiSYetal.FreeRadBiolMed,48:597-608,2010)ROS产生——海人酸引起的神经元过度兴奋(举例)Fig-GenotoxicchemicalexposureinducesDNADSBs.(A)IdentificationofDNADSBsbyPFGE.(B)Immunocytochemicalstaininggamma-H2AXfoci.(C)Testinggamma-H2AX(H2AX-Ser1

8、39)byWesternblotting.(YangSY,etal.BiochemPharmacol,77:433-443,2009)DNA损伤——双链断裂的(3种)鉴定（举例）Fig-Theeffectsofkanicacid-in