细胞死亡信号转导通路的研究.pdf

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1、细胞死亡信号转导通路的研究StudyonSignalTransductionPathwaysofCellDeath博士后姓名：张端午流动站(一级学科)：化学专业(二级学科)：研究工作起始时间：2009年10月研究工作期满时间：2012年7月厦门大学2012年7月厦门大学博士后研究工作报告著作权使用声明本人完全了解厦门大学有关保留、使用博士后研究工作报告的规定。厦门大学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交该报告的纸质版和电子版，有权将该报告用于非赢利目的的少量复制并允许该报告进入学校图书馆被查阅，有权将该报告的内容编入有关数据库进行检索，有权将博士后研究工作报告的标题和

2、摘要汇编出版。保密的博士后研究工作报告在解密后适用本规定。本研究报告属于：1、保密()，2、不保密(√)纸本在年解密后适用本授权书；电子版在年解密后适用本授权书。(请在以上相应括号内打“√”)日期：如，≥年7月，日日期：20f2年7月厂日声明人c蜊：拓茹午2012年7月5日摘要肿瘤坏死因子(mF)能够诱导不同的细胞走向凋亡或者坏死，因此用TNF诱导细胞死亡常被用来作为研究细胞死亡信号通路的模型。受体相互作用蛋白1(RIPl)是已知的同时在细胞凋亡和程序性坏死信号传递过程中都有重要作用的蛋白分子，作为RIPl同家族的RIP3并不影响TNF诱导的细胞凋亡，但其最近被报导是细胞

3、程序性坏死所必需的蛋白激酶。我们希望通过研究TNF诱导的细胞死亡，获得更为全面的细胞死亡信号通路图。尽管人们常用形态学或生化指标来区分不同的细胞死亡方式，但是值得注意的是，某些细胞凋亡的特征也能在一些细胞坏死中被检测到。因此我们选用是否依赖caspase来区别细胞凋亡和程序性坏死，在不同的成纤维细胞中用TNF诱导细胞死亡，研究在这些死亡过程中是否需要RIPI或RIP3的参与。我们发现尽管RIPl和RIP3都参与TNF诱导的成纤维细胞的死亡过程，但RIPl和RIP3在不同的原代或永生化的成纤维细胞中的作用却不完全一致。除了存在RIPl依赖的细胞凋亡和RIP3依赖的细胞程序性

4、坏死，我们也发现了RIPl非依赖的细胞凋亡，以及RIPl和RIP3非依赖的细胞程序性坏死。另外，尽管细胞自噬(autophagy)已被报道与细胞程序性坏死密切相关，但我们发现细胞自吞噬不是TNF诱导的L929细胞程序性坏死所必需。因此，TNF能通过传递不同的信号通路导致细胞凋亡或者坏死，而在不同的细胞中占主导地位的细胞死亡途径明显不同。本研究工作阐明了在TNF诱导的不同成纤维细胞的死亡方式中RIPl和RIP3依赖及非依赖的信号通路，对目前已知的细胞死亡信号转导通路进行了补充，并为进一步揭示细胞凋亡和程序性坏死的详细分子机制提供了参考。关键词：受体相互作用蛋白1；受体相互作

5、用蛋白3；细胞凋亡；细胞程序性坏死AbstractTumornecrosisfactor-a(TNF)cantriggerapoptosisornecrosismdifferentceils，thereforeiswidelyusedtostudythesignalingpathwaysofcelldeath．Whilereceptor-interactingprotein1(RW1)particilc}atesinbothapoptosisandnecrosis，ourrecentstudieshaveshownthatRIP3isessentialforTNF-ind

6、ucednecroptosisbuthasnoroleinTNF·inducedapoptosis．WeattempttoobtainanoverallpictureofthedeathpathwaysthroughstudyingTNF-inducedcelldeath．Themorphologicalandbiochemicalfeaturesareoftenusedtodistinguishdifferenttypesofcelldeath，butitisnotablethatcertainfeaturesofapoptosiscanalsobedetectedin

7、necroptosis．Weusedthecaspasedependencetoseparateapoptosisandnecroptosis，anddeterminatedthedependenceofRIP1and／orRIP3inTNF-inducedcelldeathindifferentfibroblasts．Wefoundthat，althoughRIP1andRIP3participateinTNF-inducedcelldeathoffibroblasts，theroleofRIP1andRIP3indiffe