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1、MAPK信号通路及细胞凋亡关系【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinases,MAPK)信号途径存在于所有生物体内的大多数细胞内,是真核生物细胞重要的信号转导通路,可将细胞表面信号刺激转导至细胞及其核内,与细胞增殖、存活、分化、凋亡等生理过程密切相关。它由3个主要家族:ERKs,JNKs和p38MAPKs构成,本文主要探讨其与细胞凋亡之间的重要相互联系。【关键词】MAPK通路;信号转导;细胞凋亡促有丝分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)家族,是将细
2、胞表面信号转导至细胞核的重要传递者。该家族通过影响动物细胞内基因的转录和调控,从而影响细胞的生物学反应(如增殖、分化、转化以及凋亡等)[1]。近几年,随着对细胞凋亡相关基因改变及其凋亡信号传导路径的进一步研究,发现MAPK途径在诱导细胞凋亡的过程中发挥了极为重要的作用。1MAPK信号转导途径1.1MAPK途径的基本组分8介导MAPK级联反应激活的是通过两条经典的细胞表面受体:酪氨酸激酶受体和G蛋白偶联受体(GPCR)。激活后它可参与细胞的多种生物活性,如调节基因转录,诱导细胞凋亡活维持细胞存活及调剂细胞周期等[2]。目前在人类主要有三组MAPK通路:
3、、ERK1/2(细胞外信号调节激酶)MAPK家族,P38MAPK家族,JNK/SAPK(c-Jun氨基端激酶/应激活化蛋白激酶)MAPK家族[3]。1.1.1ERK1/2家族ERK1/2信号通路是最早发现的Ras-Raf-MAPK经典的MAPK信号转导途径[4],它包括五个亚组,ERK1/2,ERK3/4和ERK5其中ERK1和ERK2是两个高度同源的亚类,是MAPK家族中第一个被克隆的成员[5]。ERK1/2与细胞增殖最为密切,其上游激酶为MAPK激酶(MEK1/2),以往研究认为MEK1与细胞分化有关,而MEK2与细胞增殖有关[6]。主要的作用机
4、制为细胞外生长因子与膜受体结合引起受体二聚化,氨基酸残基磷酸化,从而激活细胞膜内侧的Ras-Raf通路[7]。1.1.2JNK/SAPK(c-Jun氨基端激酶/应激活化蛋白激酶)MAPK家族研究发现,用紫外线照射细胞后,一种蛋白激酶能够磷酸化f-jun,其磷酸化位点位于c-jun氨基末端活性区Set63和Ser73,该蛋白激酶被称为c-jun氨基末端激酶(c-junN-terminal8kinase,JNK)[10]。JNK原来被称为应激激活的蛋白激酶(SAPK)。与其他MAPK一样,当酪氨酸和苏氨酸残基发生磷酸化后,JNK/SAPK也可被激活。JN
5、K可以受各种各样的细胞外刺激而激活,这些刺激包括生长因子、细胞因子和细胞应激。细胞应激又包括热休克、脂多糖、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、高渗透压、紫外线照射和缺血/再灌注损伤等。研究表明,活化JNKs与细胞凋亡有关,阻止JNKs活化可以使细胞存活[11]。1.1.3P38MAPK家族p38由360个氨基酸组成的38kD的蛋白,与JNK同属应激激活的蛋白激酶.,在许多细胞反应如细胞分化、炎症和凋亡等中可发现P38活化,并且与细胞种类及外界刺激有关。目前已发现的p38MAPK有四个异构体,分别为p38α、p38β、p38γ和p38δ。p38MAPK不同
6、亚型的分布具有组织特异性[11],p38通路通过多种基因表达活性作用于不同的底物产生各种不同的生物学效应[12]。2MAPK通路与细胞凋亡2.1ERK信号通路在生长因子介导的细胞增殖过程中发挥重要作用已经为人们所公认。Raf家族属于MAPKKK,是高度保守的丝氨酸-苏氨酸激酶,通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获[16]。Raf家族成员包括A-Raf、B-Raf和Raf-1(即c-Raf或c-Raf-1)。每一异构体包括3个保守区域,称为CRl、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端,并含有调节Raf催化区域的部分,其激酶区域位于CR3。Raf
7、被激活后使MEKl/2磷酸化,最终使ERKl/2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl/2转位至核内,通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK-1、Stat3磷酸化而激活转录,引起细胞生长、增殖与分化[17]。此外,ERK通路也参予细胞分化。ERK活化后通过促进CyclinD1的表达及其与细胞周期依赖性激酶4(CDK4)8结合而促进细胞周期进展[6],导致细胞增殖或分化。ERK的持续激活可以阻止细胞凋亡的发生。2.2JNK的激活与多种细胞的细胞凋亡调控有关。目前认为,P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK[14]。JNK能通过使c-jun激活区域的
8、丝氨酸-63和丝氨酸-73位点双磷酸化而提高其转录活性,在包括细胞增殖、分化和肿瘤转化等过程中起重要作用。激
