细胞凋亡的原理及不同信号通路

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1、细胞凋亡概念细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，在一定的条件下，细胞遵循固细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用；它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。从形态学上看，细胞凋亡是一变化的过程。首先细胞变圆，随即与周围细胞脱离；细胞失去微绒毛，胞浆浓缩，内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合，核染色质密度增高，凝聚在核膜周边；然后核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线粒体聚集在一起，被反折的细胞膜包围。从外观上看，细胞表面产生了许多泡状或芽状突起；接着这些突

2、起逐渐分隔，形成单个的凋亡小体(apoptoticbody)；最后凋亡小体被邻近的正常细胞吞噬并消化。细胞凋亡过程中有一些标志性的生物化学变化：细胞膜上的磷脂酰丝氨酸(PS)由膜内侧面翻到外侧面；胞质内蛋白酶活化，发生级联反应，同时有能量消耗、新基因转录或蛋白质合成等变化；细胞核内染色质DNA被核酸酶酶切成以核小体180～200bp为重复单位的片段，如果将从凋亡细胞中提取的DNA进行琼脂糖凝胶电泳，会形成梯状的DNA条带(DNAladder)。从细胞功能上看，细胞凋亡对多细胞生物体具有重要的意义。一方面在生物发育过程中细胞凋亡可以清除没有功能的、不需要的、不正常的和有害的细胞，优化组织器官的

3、结构和细胞数目，确保正常个体发育。另一方面在生物体整个生命过程中，每天都会产生许多功能异常的细胞，如癌变细胞、衰老细胞、被微生物侵袭的细胞等。细胞凋亡可以将这些细胞清除，并且由新诞生的功能正常的细胞替换。因此，体内细胞的诞生和死亡处于动态平衡，从而维持机体组织器官中细胞数量稳定和功能正常。细胞凋亡信号转导通路细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化(Caspase)→进入连续反应过程。由于细胞凋亡启动阶段的不同，其可分为三条主要通路，即线粒体通路、内质网通路、死亡受体通路。线粒体通路，即通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活Caspase。线粒

4、体是细胞生命活动控制中心，它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中心。此通路由含BH3结构域的Bcl-2家族成员(Bid、Bad、Bim、Harikari、Noxa等)与另外的结合在线粒体外膜面或存在于胞浆的Bcl-2家族成员(Bax亚家族成员Bax，Bak等)相互作用，导致后者的寡聚并插入线粒体膜，从而引起线粒体膜通透性改变，跨膜电位丢失，释放细胞色素C(Cytc)和其他蛋白。Cytc的释放是线粒体凋亡路径的关键步骤。释放到细胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与凋亡相关因子1(Apaf-1)结合，使其形成多聚体，而后通过Apaf-1氨基端的Caspase募集结构域(

5、caspaserecruitmentdomain,CARD)募集胞质中的Caspase-9前体，并促使caspase-9与其结合形成凋亡小体，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3和caspase-7等，从而诱导细胞凋亡。此外，线粒体还释放凋亡诱导因子，如AIF，参与激活caspase，而促凋亡因子能诱导细胞色素C释放和凋亡小体的形成。内质网通路，即由内质网失常引起，而非以细胞膜或线粒体为靶点的凋亡信号触发。内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所，同时也是Ca2+的主要储存库。内质网Ca2+平衡的破坏或者内质网蛋白的过量积累是关键步骤，它们会诱导位于内质网膜的C

6、aspase-12的表达，同时诱导胞质的Caspase-7转移到内质网表面。Caspase-7可激活Caspase-12，而激活的Caspase-12可进一步剪切Caspase-3从而引发细胞凋亡。Ca2+浓度的升高通常出现在凋亡早期，这种浓度升高来源于细胞外Ca2+的内流及内质网中Ca2+的释放，相对高浓度的Ca2+可以激活胞质中的钙依赖性蛋白酶，又可以作用于线粒体，影响其通透性并导致其膜电位的改变，从而促进凋亡。内质网上Bcl-2家族中抑凋亡的蛋白则可以调节网腔中游离Ca2+浓度，使胞质中的Ca2+维持在合适的浓度水平，进而起到抗凋亡的作用。死亡受体通路：由各种外界因素作为细胞凋亡的启动

7、剂，然后通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡。死亡受体为一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR)基因超家族。其胞外部分都含有一富含半胱氨酸的区域,胞质区有一由同源氨基酸残基构成的结构，有蛋白水解功能，称“死亡区域”(deathdomain)。已知的死亡受体有五种，TNFR-1(又称CD120a或p55)，Fas(CD95或Apo1)，DR3(死亡受体3，又称Apo3，WSL-1，TRAMP，L