多发性硬化的造血干细胞移植治疗

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1、多发性硬化的造血干细胞移植治疗多发性硬化的造血干细胞移植治疗多发性硬化的造血干细胞移植治疗多发性硬化的造血干细胞移植治疗志2009年6月第26卷第6期JClinIntemMed,June2009,Vo1,26,No.6多发性硬化的造血干细胞移植治疗杨林花[中图分类号]R744.51[文献标识码]Adoi:10.3969/j.issn.1001-9057.2009.06.002[关键词]造血干细胞移植/多发性硬化多发性硬化(Ms)的发病机理,病因学等方面一直争议颇多,但MS的免疫调节障碍是肯定的,目前普遍认

2、为MS是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘病,具有广泛的免疫病理学基础,有数种发病类型,80%的病人起病呈复发一缓解型,其中80%在发病7～10年后呈进展型,且病情会发展到较严重程度,给社会,家庭和个人带来沉重的经济负担和心理负担.传统治疗方法包括激素,免疫抑制剂,干扰素B等,这些治疗仅能延长疾病的缓解期.近年来,造血干细胞移植(HSCT)治疗多发性硬化的临床研究取得一定疗效,本文对MS的HSCT治疗作一综述.一,多发性硬化概述多发性硬化是以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的慢性自身免疫性疾病.病变呈多灶性,

3、常累及大脑半球白质,视神经,脊髓及脑干传导束和小脑白质等处.临床症状包括视力下降,麻木,行走困难,瘫痪,记忆力减退等.流行病学显示该病在全球的患者超过100万,除有白质的脱髓鞘病变外,在MS急性期斑块和疾病慢性期病灶内也发现轴突缺失.现推测MS存在炎性和变性两个时期,单纯进展性起病者比复发-缓解起病者临床改善差或疾病进一步恶化.近年来研究发现MS不仅临床类型存在着显着的差异,而且病理学研究亦提示其病因学的异质性,自身反应T细胞,病毒感染,遗传因素和神经变性事件可能都参与疾病的发生.通过对家族性聚集的研究提

4、出遗传因素在MS中的作用.1972年Jersild等¨首次报道MS与人类白细胞I类抗原关联,随后通过对双生子,MS患者的血亲罹患本病者的研究及对MS与人类白细胞抗原(HLA)关联基因的研究,表明MS可能是多基因遗传病,但究竟各型MS与何种免疫应答相关的抗原基因型相关联?目前各家报道集中在HLAII类抗原等位基因上,但仍未完全统一,且国内有关研究均为小样本研究.随着遗传作者单位:030001太原,山西医科大学第二医院血液科?369??综述与讲座?流行病学和分子遗传学研究的进展,MS病因学包括遗传和环境因素在

5、MS中的作用将有更全面的了解.多发性硬化的治疗目前仍是一个难题,其特异性治疗是免疫抑制.应用最多的是皮质类固醇激素和p干扰素.皮质类固醇激素是治疗MS急性发作的主要药物,疗效显着,但长期使用副作用大,也不能改变病程.B干扰素能通过诱导Th2细胞因子而下调免疫应答,目前已广泛应用,对复发一缓解型MS有较明确的疗效,但其远期疗效和副作用仍然未知,其疗效也可能由于中和抗体的出现而消失j.其他常用的还有丙种球蛋白,甲氨喋呤,柳氮磺吡啶等.此外,基因治疗,髓鞘再生治疗尚在试验阶段.本文将重点探讨近年倍受国内外神经科

6、学及干细胞领域关注的多发性硬化的新疗法——造血干细胞移植.二,HSCT治疗多发性硬化的原理及方法造血干细胞(HSC)是人体内最独特的体细胞群,具有高度的自我更新能力,多向分化和重建造血和免疫的潜能.此外还具有广泛的迁移和特异的定向特性,能优先定位于适应的微环境,并以非增殖的状态和缺乏系相关抗原的方式存在.因此,近20年来造血干细胞移植被广泛应用于基础研究和临床治疗恶性血液病.近年来,人们发现恶性血液病伴自身免疫性疾病的患者在接受异基因造血于细胞移植后,自身免疫性疾病获得缓解或治愈.因此,目前临床上尝试应用

7、HSCT治疗神经系统免疫性疾病,并已取得了初步的成功.1.造血干细胞移植治疗多发性硬化的可能机制MS可能是某种原因引起体内交叉免疫反应,中枢神经系统内的髓鞘素碱性蛋白(MBP)激活T细胞,后者产生抗自身抗原抗体,作用于神经髓鞘导致自身免疫性破坏,引起脱髓鞘病变,其发病需要多种成熟血细胞参与抗原的识别,炎性递质的释放及组织的损伤.大量动物实验证实了造血干细胞移植治疗MS的可能性,但其具体机制仍不十分确切.首先,预处理时大剂量的免疫抑制剂的应用和?370?20o9年6月第26卷第6期JClinInternMe

8、d,June2009,~o1.26,No.6(或)全身照射(TBI)能消除自身免疫性淋巴细胞,预处理过程提供一一个避免记忆T细胞影响的窗口,让新的造血干细胞发育成非抗自身的淋巴细胞,诱导对自身抗原的耐受.其次,动员及预处理阶段使用免疫抑制剂消除了自身免疫淋巴细胞,敏使自身抗体和免疫复合物的数量减少,允许损伤tl:tg{愈合,损伤的组织会提供大量自身抗原给免疫系统,自身抗原可作为缩氨酸来源,激活T细胞去辅助和调节f]身抗体的产生