心力衰竭及心肌细胞凋亡关系探究进展

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1、心力衰竭及心肌细胞凋亡关系探究进展【关键词】心力衰竭；心肌细胞；凋亡；关系心力衰竭（心衰）是各种心脏病发展的终末阶段。心衰的发生促进心肌细胞的凋亡，凋亡同时又加速心衰进展。现将凋亡的机制、触发因素，心衰过程的细胞凋亡和抗凋亡治疗心衰的研究近况加以简述。1细胞凋亡细胞凋亡是细胞生命的基本特征之一，是体内外因素触发的、受机体严密调控的细胞“自杀”现象，又称程序性细胞死亡(ProgrammedCellDeath，PCD)。凋亡是心肌细胞DNA裂解和坏死的序曲，并引起心肌细胞收缩功能障碍。近年来研究发现，细胞凋亡过程涉及到多种心血管疾病[

2、1]。1．1凋亡分为三个阶段：诱导期、效应期、降解期。1．1．1诱导期在心衰发展过程中，机械性牵张、血管紧张素II(ATII)、去甲肾上腺素(NA)、病毒、细菌毒素、氧自由基(包括NO)、细胞因子(如TNF2A)、低氧、钙超载、生长因子等均可诱导并触发凋亡，从而进入效应期．1．1．2效应期6影响核内相关基因的表达，如bcl-2、P53、ras、c-myc、c-fas。bcl-2是细胞凋亡抑制基因，对细胞凋亡有直接调节作用。bcl-2家族是一种细胞内膜蛋。该家族分为抗凋亡和诱导凋亡两种蛋白。抗凋亡的蛋白有Bcl-2andBcl-xL

3、，而BaxandBak则诱导凋亡。在持续压力超负荷所致心力衰竭的全过程，bcl-2蛋白都参与了抑制心肌细胞凋亡的调节，bax蛋白可能只参与了心肌细胞凋亡的启动[2]。突变型的P53可以诱导凋亡，Bax是P53依赖的凋亡信号途径的重要中介物之一。P53可上调Bax量，下调bcl-2的表达。1．1．3降解期启动Caspase酶和DNA酶，出现特征性的形态学和生物化学改变，凋亡降解期的基本机制与Caspase酶的活化有关[3]。Caspase酶是半胱氨酸蛋白酶，通常以酶原形式存在于细胞中。Caspase可区分为始动或上游Caspase(

4、如Caspase-2、8-10)和效应或下游Caspase如Caspase-3、6和Caspase-7两大类。细胞接受凋亡刺激信号后，始动Caspase通过结合特异辅因子而活化。活化的始动Caspase进一步活化效应Caspase。效应Caspase参与凋亡降解中重要底物的剪切。对于凋亡的具体途径还在研究中，部分结果显示Caspase可能通过下面的机制参与凋亡。灭活细胞凋亡抑制蛋白Caspase活化的DNA酶(caspase-activateddeoxyribonuclease，CAD)是导致凋亡细胞非随机性DNA降解的特定核酸酶

5、。在非凋亡细胞中，CAD与其抑制物(inhibitorofCAD，ICAD)结合形成无活性的复合物。凋亡时Caspase剪切ICAD并将其灭活，CAD可游离并进入细胞核内降解DNA。6剪切细胞结构蛋白Caspase在单一位点剪切核纤层蛋白，致核板塌陷和染色质浓缩。凋亡过程中Caspase的激活使肌钙、肌动、肌球蛋白降解，从而使心肌收缩力下降。剪切细胞效应蛋白Caspase可能作用于与DNA修复、MRNA拼接、DNA复制等相关的蛋白，使其活性丧失或下降。2心力衰竭心力衰竭不是一个独立的疾病，而是各种病因引起的心血管疾病的终末阶段。心

6、衰的基本病因包括[4]：原发性心肌舒缩功能障碍和或心脏负荷过度。前者常见的致病因素如：严重持久的缺血、病毒、硒缺乏、锑中毒、阿霉素中毒等均可直接造成心肌细胞死亡，使心肌的舒缩功能下降。在临床上常见于冠心病、心肌炎、心肌病等。Itoah等[5]观察了19例死于急性心肌梗死患者的心肌细胞，发现这些患者的心肌细胞除有坏死外，还有细胞凋亡。心肌细胞凋亡是基因结构激活细胞内通路引起细胞裂解，并被其他细胞吞噬，这个过程不引起免疫反应[6]。在病毒性心肌炎患者的观察中，病毒感染细胞后，可诱导心肌细胞发生凋亡。在冠状动脉微栓造犬慢性心衰模型中，在

7、陈旧性心肌梗死的周边区出现了明显的细胞凋亡，说明心衰时心肌细胞数量的减少部分是由于凋亡所致。后者常见有两种类型：压力超负荷(后6负荷)、容量超负荷(前负荷)。心肌细胞在慢性压力负荷过重的情况下发生细胞数目的减少和心肌组织的纤维化，是导致心肌功能障碍的主要因素。Teiger等证实，小鼠心脏在压力负荷过大时引起心肌细胞肥大，并伴随心肌细胞数量的减少。细胞数量的减少主要是由于细胞凋亡的发生，尤其在压力负荷的早期(7d�内)，在第4天时凋亡达到最高峰。单细胞死亡会对邻近细胞产生影响以至于严重抑制了整个心脏的功能。这可能是由于细胞间通过某种

8、信号传递了信息。上述病理状态均可引起心肌应力的增加，而异常的负荷可启动细胞凋亡过程。心肌细胞凋亡是心衰从代偿走向失代偿的转折点[7]。细胞凋亡一方面引起剩余心肌细胞的肥大，另一方面引起了心肌细胞向对侧滑动而抑制了肌肉收缩能力。这些最终可能会导致心脏