心肌细胞凋亡在心力衰竭形成中的作用

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1、维普资讯http://www.cqvip.com02一心肌细胞凋亡在心力衰竭形成中的作用~54／．f皮32甲．2定查塑(第四军医大学航空航天生理学教研室，西安71oo32)摘要近年的研究结果更新了对心力衰竭形成机制的理解，巳认识到心肌细胞凋亡的程度是影响急性心肌梗塞面积大小的重要因素，在梗塞后的重塑期则决定着向心力衰竭转化的速度。在慢性压力／客积超负荷；f起的代偿性心肌肥厚向心力衰竭转化过程中，心肌细胞凋亡虽只起部分作用，但是这种作用却是关键性的。所以，在缺血一再灌注与代偿性心肌肥厚条件下，亟待探明诱导心肌细胞凋亡的因素和其信号转导通路，这有助于寻找预防心力衰竭形成的新方法。关键词心肌细

2、胞凋亡；盘左塞塑；售量苤呈壅些．取IJ学科分类号R541．6；Q251972年Kerr等描述了一种新的细胞死亡形式——细胞程序化死亡或凋亡。细胞凋亡以细胞皱缩、膜泡状化、染色俸致密和DNA片断化为特征。与细胞坏死完全不同，细胞凋亡期问不发生炎性反应，是一个主动的、耗能性自杀过程。细胞捅亡在正常组织和器官的发育及多种疾病的形成过程中起重要作用。心力衰竭的特征是心功能进行性降低，其机制目前仍不清楚，现在一般依据两种假说探讨其机制。一种观点认为在病理条件下，心肌发生代偿性反应，同时诱发了某种“恶性循环”，从而使心功能从增强转向逐渐衰退；另一种观点刚认为在心肌梗塞和代偿性肥厚心脏，其心肌细胞不断

3、丧失，并被胶原纤维替代，由于收缩单元不断减少，使心功能逐步降低_1J。近年来围绕第二种假说进行的研究越来越多，主要探讨在不同病理条件下，心肌细胞丧失的程度与原因。一、心肌梗塞中心肌细胞凋亡的程度及其重要性急性心肌梗塞是心力衰竭的主要病因之一，在急性期和梗塞后的重塑期，由于心肌细胞不断减少而引发心力衰竭。心肌细胞的死亡有两种形式：坏死和凋亡。那么，在心肌梗塞的心脏除心肌细胞坏死外，是否存在心肌细胞的凋亡呢?1994年Gottlleb等采用兔缺血一再灌注模型，发现单纯缺血未引起心肌细胞凋亡，只有再灌注才可引起心肌细胞凋亡。以后在缺血．再灌注的大鼠心脏发现单纯缺血也可导致心肌细胞凋亡。在急性心

4、梗死亡病人心脏的梗塞灶周边区，亦发现存在心肌细胞凋亡【。心肌细胞凋亡的发生部位主要在梗塞心肌的周边区域，远离梗塞区的心肌细胞不发生或很少发生凋亡。另外，心内膜下心肌细胞凋亡率远远高于心外膜。以上研究表明，无论是缺血还是再灌注均可在梗塞周边区引起心肌细胞凋亡。在缺血．再灌注动物模型，心梗周边区发生凋亡的心肌细胞占总心肌细胞的8％一33％川。观察心肌细胞凋亡变化的时间过程发现，缺血—再灌3—12小时，心梗周边区每百万个心肌细胞核中有155个凋亡心肌细胞核，12天达到最大为704个，7天为366个，一月后降至204个，在远离梗塞区仅为84个并始终保持在这一水平。另一研究也证实心肌细胞凋亡在第三

5、天达到峰值。在人心脏的梗塞区附近也发现有12％的心肌细胞凋亡，而非梗塞区仅为1％。虽然均采用原位缺口末端标记(TUNEL)方法检测凋亡心肌细胞，但是，不同实验室所报维普资讯http://www.cqvip.com道的结果变动范围较大，又因采用不同的定量单位，不便于比较。Kajstura等发现在缺血一再灌注2小时，有2．8×lO6个心肌细胞凋亡，仅90ooo个心肌细胞坏死；在4．5小时，凋亡的心肌细胞达高峰为6．6Xlo6个；l天后，心肌细胞坏死才达高峰为1．1×lo6个，因此，心肌细胞凋亡决定了心梗面积的大小。这些表明在心肌梗塞急性期，与心肌细胞坏死相比，在梗塞周边区，心肌细胞凋亡占主导

6、地位。在慢性心梗引起的心力衰竭心脏，陈旧梗塞区周边有凋亡心肌细胞存在，这些凋亡心肌细胞常常被大量的胶原纤维包裹，大约占ll％。在导致心力衰竭的慢性缺血疾病中，如陈旧性心梗、冬眠心脏和顿抑心肌等，心肌细胞凋亡的作用亟待阐明。目前临床上大多用血清酶学指标判断心梗急性期心肌死亡的程度。只有坏死心肌才将细胞内特异酶漏人血循环，而凋亡心肌细胞的细胞膜完整，不会导致特异酶漏出。故检测结果的准确性值得进一步研究。另一方面，目前的治疗方案一般针对防止心肌坏死面积进一步扩大而设置，对心肌细胞凋亡的防治尚未提到应有的重视程度。由于呈TuNEL阳性的心肌细胞核与非心肌细胞核不容易区分，且心肌细胞为多核细胞，在

7、较厚的光镜切片上不可能观察到全部的心肌细胞核，所以可能会高估发生心肌细胞凋亡的比例。最近还有研究提出相反的证据，通过用电镜观察发现，不可救治的肿胀心肌细胞核也呈TUNEL阳性，且在琼脂糖电泳上也观察到DNA“梯带”，所以对急性心梗条件下观察到的心肌细胞凋亡提出挑战L4J。二、心肌肥厚中心肌细胞凋亡的程度及其重要性慢性压力／容积超负荷可由多种疾病引起，早期代偿使心脏呈向心性或离心性肥厚，晚期失代偿则表现为心力衰竭，其转化机理至今仍未探