炎症细胞因子及心力衰竭探究进展

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1、炎症细胞因子及心力衰竭探究进展【关键词】炎症；细胞因子；心力衰竭；心肌收缩力；心室重构细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNFa、ILIB、IL6、TGFB、IL10o炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝

2、状态等（1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者心衰的发生率〔2,3）。1TNFaTNFa主要由脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）等激活的单核/巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17kDoTNF受体（TNFR）有两种，低亲和力受体TNFR1（分子量55kD）和高亲和力受体TNFR2（分子量75kD)o研究证实，TNFa通过TNFR1参与心衰的病理生理过程，而TNFR2起保护心脏的作用(4)。TNFR的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性TNF受体(sTNFR),进入血液和尿液，快速与T

3、NFa结合形成三聚体，一方面阻止TNFa结合于细胞膜上的TNFR位点发挥作用，缓冲其细胞毒性;另一方面将结合的TNFa缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。而不稳定的TNFa会很快被分解为无活性单体，因此sTNFR被认为是体内TNFa活性调节中的重要机制之一。生理情况下，TNFa与sTNFR处于平衡状态；心衰时这一平衡被打破，TNFa显著增高，sTNFR代偿性增高程度有限，TNFa/sTNFR比值增高〔5,6)。1.1TNFa对心肌细胞的负性肌力作用其作用机制如下。(l)TNFa直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收

4、缩力o(2)TNFa使B肾上腺素能受体解离，导致B肾上腺素能刺激减敏〔7〕。(3)TNFa诱生多种细胞内一氧化氮合成酶(NOS),心肌内NO产物增多，后者与TNFa延迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的NO刺激鸟昔酸环化酶(GC),使环磷酸鸟昔(cGMP)增多，激活蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG),继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时PKG降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低(8〕。②通过诱导型NOS(iNOS)表达，促进NO生成，从而增加Fas表达、增加Bax/Bcl2比值、下调X相关凋亡蛋白抑制剂(XI

5、AP)水平、与02反应生成0N00,以上反应均可诱导细胞凋亡〔9)。(4)TNFa与TNFR1结合，导致神经鞘磷脂酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后者在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩短心肌动作电位持续时间(APD),并且阻断由兰尼碱受体(Ryanodinereceptor)介导的肌浆网释放Ca2+,同时阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低。上述途径在TNFa快捷途径负性变力效应中起主导作用〔10h(5)TNFa可促进IL1B、IL6、IFNa等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应,并且这些细

6、胞因子反过来又增强组织细胞对TNFa的敏感性，使TNFa的负性肌力作用进一步加强〔11)。1.2TNFa导致心室重构研究表明，TNFa可导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室室壁厚度、降低射血分数(EF)、增加左心室舒张末期容量〔12,13〕。其作用机制如下。1.2.1刺激心肌肥大研究发现，TNFa加速心肌细胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚；此外，TNF与多种生长因子，如TGFB、内皮素、血管紧张素II等协同作用，进一步促进心肌肥厚(14)。1.2.2促进心肌细胞坏死TNFa通过直接细胞毒作用、诱导NOS及氧自由

7、基产生，导致心肌细胞坏死〔2)。Setsuta等〔15)测定慢性心力衰竭患者血清中TNFa和心脏脂肪酸结合蛋白(一种心肌坏死标志物)浓度，结果显示在心功能III、IV级患者中两者的浓度显著高于心功能II级患者，且TNFa和心脏脂肪酸结合蛋白浓度呈正相关，说明TNFa和慢性心力衰竭过程的心肌坏死有关。1.2.3诱导心肌细胞凋亡目前认为TNFa通过如下途径作用于细胞凋亡：①激活P38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogenactivatedproteinkinase,p38MAPK),触发细胞凋亡〔16〕。②通过iNO