炎症细胞因子与心力衰竭研究进展论文

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1、炎症细胞因子与心力衰竭研究进展论文【关键词】炎症;细胞因子;心力衰竭;心肌收缩力;心室重构细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNFα、IL1β、IL6、TGFβ、IL10。炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、发展具有重要作用。

2、研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等〔1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危患者心衰的发生率〔2，3〕。1TNFαTNFα主要由脂多糖(lipopolysaccharide.freelitogenactivatedproteinkinase，p38MAPK)，触发细胞凋亡〔16〕。②通过iNOS表达，促进NO生成，ONOO及Bax/Bcl2比值增加，诱导细胞凋亡〔9〕。③通过氧化应激诱

3、导心肌凋亡〔11，17〕。1.2.4引发心肌细胞外基质改变TNFα影响基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)活性。研究发现，炎症早期MMPs活性超过TIMPs，胶原纤维减少，左室扩张;随着炎症发展，导致时间依赖性MMPs活性减低及TIMPs水平增加，MMPs活性/TIMPs比值降低，胶原纤维增多〔18〕。2IL1IL1分子量为17.5kD，包括IL1α和IL1β，两者均可与IL1受体结合，亲合力相近。IL1β多出现在血循环中，对心血管的影响较IL1α更为重要。

4、2.1IL1β有浓度依赖性负性肌力。其作用途径如下①IL1β抑制心肌细胞RNA及蛋白质合成、促进心肌细胞蛋白质分解。②IL1β通过神经鞘磷脂酶途径阻断L型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低〔19〕。③IL1β使磷酸酯酶A2活性增强，致使心功能下降〔20〕。④IL1β使β肾上腺素受体与腺苷酸环化酶失耦联，β肾上腺素能刺激减敏，从而降低心肌收缩力〔7〕。⑤IL1β促进其他多种具有负性变力效应的细胞因子表达和释放，产生间接的负性肌力效应。2.2IL1β

5、导致心室重构。其作用途径如下①诱导胎儿期基因合成及下调与细胞内钙水平相关的基因合成，从而刺激心肌细胞肥大〔2〕。②引发心肌细胞外基质改变。动物实验发现IL1β增加前MMP2及前MMP3的mRNA表达，从而降低了胶原合成〔21〕。③通过两个途径诱导心肌细胞凋亡。激活p38MAPK〔16〕;通过NO途径诱导细胞凋亡〔9〕。3IL6IL6分子量为19～28kD的糖蛋白，能够对机体损伤作出快速反应，是早期反应心力衰竭的一个敏感指标。SOLVD多中心大规模临床实验显示，心衰患者IL6水平升高，且I

6、L6血浆浓度与心功能分级呈正相关〔22〕。IL6是预后的独立预测因子，结合EF及耗氧量(VO2)分析有助疾病危险评估〔2〕。IL6通过以下途径导致肌质网功能和心肌收缩力减弱〔23〕①激活JAK2/STAT3信号系统，介导iNOS浓度增加，通过NOcGMPPKG途径，减弱肌质网功能，产生负性肌力作用;②时间依赖性增加ONOO-，产生负性肌力作用。IL6导致心室重构，其作用途径：①导致心肌细胞肥厚：IL6受体是分子量80kD的糖蛋白。当IL6与此受体蛋白结合后通过gp130信号通路激活导

7、致心肌肥厚〔24〕;②通过NO途径诱导细胞凋亡〔9〕。4抗炎性细胞因子TGFβ、IL10一些炎症细胞因子如TGFβ和IL10等，具有抗炎作用，可与上述炎症细胞因子相互作用，炎症介质与抗炎介质经常处于平衡/失衡的对立统一变化之中。心衰病人TGFβ血浓度较正常组降低，TGFβ与TNFα呈显著负相关，TNFα/TGFβ明显增高，提示心衰患者抗炎细胞因子减少，不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔18，25〕。IL10分子量为18.5kD，对心衰患者心肌具有一定保护作用

8、。其作用机制为：①抑制TNFα、IL1β和IL6产生〔26〕;②增加sTNFR释放;③抑制细胞内活性氧(ROS)及NO生成〔26〕;④浓度依赖性抑制LPS介导的单核细胞组织因子(TF)表达，从而抑制凝血酶生成〔27〕。心衰时，TNFα/IL10比值升高，提示心衰患者抗炎细胞因子不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔26，28〕。5抗炎治疗5.1抗TNFα小规模临床试验发现，可溶性TNFα受体依那西普(Etanercept)、英夫利昔单抗