糖尿病肾病发病中炎症细胞因子探究进展

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1、糖尿病肾病发病中炎症细胞因子探究进展【摘要】过去一直认为糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）是一种非炎症性疾病。然而，现在越来越多研究证实，DN每个阶段的病变都有炎症因子参与，炎症因子和促炎因子与DN的发生发展密切相关，现认为DN是一种炎症性疾病。DN肾脏局部聚集的巨噬细胞、T淋巴细胞以及中性细胞可产生大量的活性氧、炎症因子，生长因子等物质，从而导致DN肾脏炎性损伤。【关键词】糖尿病肾病；炎症；细胞因子1前言近年来，DN发病机制的中炎症学说逐渐被人们所认可。许多研究表明DN是一种长期、慢性的低度炎症性疾病，与自然免疫性疾病有关，其而与细菌，病毒感染的急性炎

2、症不同［1］。临床和实验室的众多证据证明，炎症在糖尿病肾病等微血管并发症的发生发展中作用不容忽视［2］,DN的重要发病机制之一可能就是大量细胞因子和炎症因子的激活。目前的研究表明：TGF、血管内皮生长因子（VEGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）以及基质金属酶（matrixmetalloproteinases,MMPs）等细胞因子可能与DN有关［3］。因此，炎症可能作为单独或糖代谢紊乱及血流动力学障碍的下游环节，在糖尿病肾损伤的发病机制中起关键作用。2参与DN的主要炎症因子2.1IL-10在多种细

3、胞因子中，对ILTO的研究较多，活化的单核-巨噬细胞、淋巴细胞可表达并分泌IL-10,且IL-10它能抑制其它细胞因子的表达，抗炎效应以及免疫抑制作用显著［4］。目前，IL-10在DN发病机理的研究工作取得了很大进展，发现其血清水平变化与DN发病关系密切。有研究发现，鼠DN模型中，IL-10的表达水平可明显减少，而在鼠DN模型中注射IL-10表达质粒后，DN发生率显著减少［5］。另有研究者发现高血糖、高糖化血红蛋白与人血清中低水平的IL-10有关。此外还有实验证明，IL-10抑制DN高血糖及其它炎性因子的水平，可能对于DN的发病具有一定的保护作用［6］。因此，DN可能与细胞因子

4、介导的炎症反应有关，但其分子和基因层次的机制尚待明确，有待进一步研究。2.2TNF-a另一种重要的炎性因子TNF-a参与多种免疫炎症的病理过程，因此，有研究这认为TNF-a与DN的病理进展可能关系密切。TNF-a细胞因子的功能复杂，它既可介导机体的免疫防护，也能诱导机体免疫病理损伤［7］。随着分子生物学技术的发展，TNF-a在DN的血管病变发病机制中的进展迅速。首先有学者发现发现，DN患者TNF-a血清水平显著升高［8］。此外，大量的研究证明TNF-a在胰岛素抵抗的病理过程中的作用不容忽视。这可能是由于它与细胞表面的相应受体结合后，干扰胰岛素受体磷酸化和激酶活性水平，影响胰岛素

5、受体后信号传导途径；从而抑制脂肪细胞对葡萄糖摄取，使血糖、血脂代谢紊乱。而DN具体发病机制尚未完全阐明［9］。此后，9TNF-a-308位基因多态性与DN的发病关系密切。自1993年首次报道TNF-a基因启动子区第308位存在G/A变异后，TNF-a-308位基因多态性与胰岛素抵抗(IR)及2型糖尿病的关系研究成为热点，但所得研究结果不尽相同。目前已成功定位了多个糖尿病易感基因及基因区［10］。同时，随着对DN机制研究的不断深入，科学家发现2型糖尿病存在很大的遗传异质性，地区与民族差异明显。2.2IL-1IL-1是非常重要的炎症介质，肾脏固有细胞在正常和病变时均可产生IL-1B

6、。体外研究表明IL-1B可通过TGF-B抑制人近端小管上皮细胞增生，促使其表达。a-SMA,上调纤维粘连蛋白的合成。此外IL-尚能直接诱导肾小管上皮细胞损伤及细胞外基质的合成，从而促进肾小管间质纤维化［12］o抑瘤素M(0neostatinM,0SM)是继IL-6、TNF、白血病抑制因子等后发现的一种具有重要生物学意义的细胞因子，0SM具有多种生物学活性，包括刺激造血，抑制肿瘤生长，促进巨噬细胞分化，参与炎症反应等。最近体外研究表明OSM可诱导肾小管上皮细胞转分化。可见IL-1P和OSM均可参与肾小管间质纤维化的发生发展，但有关二者在DN肾组织中的表达及其作用的研究鲜见报道。2

7、.2MMPs/TIMPs糖尿病导致的代谢异常可导致基底膜结构和功能异常，这可使组织血管基底膜的降解与重构机制发生改变，而基底膜在这些生理病理过程中重要巨大。正常情况下，基底膜处于产生和降解的动态平衡中，与基底膜代谢有关的最主要的酶系是MMPs/TIMPs。MMPs是基底膜的主要降解酶系统，是一组具有类似结构和共同生物化学性质的金属依赖性蛋白水解酶超基因家族，几乎能降解除多糖以外的所有基底膜成分，但其活性受MMPs特异性组织抑制因子TIMPs的调控。TIMPs可特异性与MMPs催化中心的Zn2