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1、肝纤维化及细胞因子探究新进展［关键词］肝纤维化；细胞因子；进展［中图分类号］R657.3：文献标识码］B［文章编号］1673-7210(2008)02(a)-019-03肝纤维化(hepaticfibrosis,HF)是多种致病因素作用于肝细胞引起肝细胞变性坏死后的共同病理基础，是肝脏纤维组织过度沉积的过程，表现为细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的合成大于降解。肝纤维化形成的中心环节是肝星状细胞(hepaticstellatecell,HSC)的活化及其向肌成纤维样细胞(myofibroblastic-likecell,MFLC)和成纤维细胞
2、(fibroblasticcell,FC)的转化,导致大量细胞外基质的合成；另一方面细胞外基质的降解减少加速了肝纤维化的形成。肝纤维化是肝硬化形成的早期阶段和必经阶段，也是唯一在一定情况下可被逆转的阶段。如若病因持续存在，肝纤维化逐渐加重，肝小叶及血管等逐渐被改建，肝脏的正常结构遭到破坏，中心静脉区和汇管区出现间隔、假小叶形成，即发展为不可逆转的肝硬化［1,2］。在肝纤维化形成的过程中，细胞因子起了关键性的作用。细胞因子由造血系统、免疫系统或炎症反应中的活化细胞产生，能调节细胞的分化和增殖，是高活性多功能的多肽、蛋白质或糖蛋白，它们通过旁分泌和自分泌方式作用于靶细胞特定
3、受体，发挥局部生物学效应。在HSC增殖、活化及合成ECM的过程中，转化生长因子Bl(transforminggrowthfactor-B1,TGF-Bl)、血小板衍化生长因子(platetederivedgrowthfactor,PDGF)及肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)等多种细胞因子发挥着重要调控作用。其中一些细胞因子刺激炎症反应和纤维化，而另一些细胞因子则抑制这种反应。本文对目前研究、报道较多的因子作一综述。1促进肝纤维化的细胞因子1.1转化生长因子P1(TGF-31)TGF-B1属于多功能的细胞因子，主要参与调节细胞的增殖、
4、分化、黏附、转移，ECM成分的表达、降解以及免疫反应。肝纤维化时，TGF-31在促进ECM合成及纤维结构的重塑中发挥着重要作用［3］。TGF-B1在肝纤维化的发生、发展过程中具有活化肝星状细胞，促进胶原基因表达，促进细胞外基质合成与沉积的作用，是肝纤维化最重要的始动因子之一。TGF-B1含两条相同的由112个氨基酸组成的多肽，通过二硫键连接形成同源二聚体，是与细胞外75kD的TGF-B1非活性相关肽分离而成，还原剂可使二聚体分离，活性消失。研究发现，用库普弗细胞(kupffercells,KC)上清液可激活HSC,其上清液含有多种细胞因子，如TGF-B1、PDG、表皮生
5、长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、白介素(interleukin,IL)、TNF等,其中起关键作用的是TGF-Bl。TGF-B1可上调HSC表达I型、III型、IV型胶原及纤维连接蛋白、层粘连蛋白，促进静息HSC激活。TGF-B1不仅促进ECM产生，而且抑制基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)合成,从而抑制ECM降解。研究发现，TGF-B1亦可促进HSC表达纤溶酶原活化抑制因子1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)和金属蛋白酶组织抑制因子(tissueinhibit
6、orsofmetalloproteinase,TIMPs),这两种因子都有抑制ECM降解的功能；TGF-31还可促进肝细胞、肝窦内皮细胞、库普弗细胞、淋巴细胞等合成和分泌EGF等促纤维化细胞因子，进一步激活HSC,促进ECM分泌［4］。1.2血小板衍化生长因子(PDGF)PDGF主要由血小板、肝窦内皮细胞、KC细胞分泌，它由两个亚单位A、B构成，它们所形成的双聚体可能为AA、BB、AB,目前认为主要是PDGF-BB起作用。PDGF作为HSC的强效分裂剂，对HSC的活化、分裂、增殖、合成胶原及细胞外基质均有明显的促进作用。PDGF可直接引起体外培养HSC的I、III型前胶
7、原mRNA的表达水平增加，说明其对胶原的合成也有促进作用。此外，PDGF亦可增强HSC、基质金属蛋白酶-3(matrixmetalloproteinase-3,MMP-3)及TIMP-l基因的表达从而影响降解过程，其机制目前尚不清楚［5］。1.3肿瘤坏死因子-a(TNF-a)TNF-a主要由单核-巨噬细胞产生，能促进人F3—4成纤维细胞增殖，对人皮肤成纤维细胞的增殖也有明显促进作用，并促进其I、III型胶原和糖胺多糖合成。TNF-a的主要作用为：①刺激肝HSC、L1脂肪细胞等的胶原合成，加速转化生长因子TGF-B对肝HSC、肌成纤维细胞转
