心力衰竭与细胞凋亡研究进展

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1、心力衰竭与细胞凋亡研究进展摘要：细胞凋亡是心力衰竭时心脏重构的重要方面，抑制心肌细胞凋亡能够减轻心脏秉构，改善心功能。心力衰竭时心肌细胞凋亡发生机制复杂，目前没有统一定论。现将心力衰竭与细胞凋亡的研宄进展综述如下。本文采集自网络，本站发布的论文均是优质论文，供学习和研究使用，文中立场与本网站无关，版权和著作权归原作者所有，如有不愿意被转载的情况，请通知我们删除匕转载的信息，如果需要分享，请保留本段说明。关键词：心力衰竭；细胞凋亡；凋亡相关因子中图分类号：R541R289文献标识码：A文章编号：16721349（2015）030315031972年Kerr最先提出细胞

2、凋亡的概念，是细胞死亡形式之一，是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。在充血性心力衰竭（CHF）发生、发展过程中出现的许多病理因素（如氧化应激、压力或容量负荷过重、肾上腺素、血管紧张素II、致炎细胞因子、缺血、缺氧等）均可诱导心肌细胞凋亡［1，2］。人心肌细胞的凋亡造成心肌细胞散在丢失，当心肌细胞广泛丢失时，就会损害心室功能导致心力衰竭。心肌细胞大量丢失引发维持内环境稳态的代偿机制，例如左心室肥大、左心室扩张，以及交感神经系统和肾素血管紧张素系统活性增强。这些代偿机制反而成为加剧心力衰竭的因素。此外，心肌细胞凋亡参与心力衰竭的心肌

3、重构，心肌细胞、胶原网架和血管床发生了一些改变，即心室重构。1心力衰竭过程中心肌凋亡的途径凋亡由心力衰竭过程中心肌凋亡的途径外源性途径（涉及细胞表面死亡受体）和内源性途径（涉及线粒体和内质网）两条通路介导。死亡配体结合死亡受体时，外源性途径被激活，随后触发形成死亡诱导信号复合体（DISC）。半胱天冬酶8在DISC内被激活，然后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。半胱天冬酶8也能剪切只含BH3结构域的蛋白Bid,后者的羧基部分转位到线粒体，触发线粒体凋亡事件。内源性途径则被多种生物、化学和物理刺激所激活。这些信号被促凋亡蛋白Bcl2家族的Bax和只含BH3结构域的蛋白传递到

4、线粒体和内质网。死亡信号触发线粒体向细胞质中释放促凋亡物质，其中包括细胞色素C。胞质细胞色素C触发形成第二个多蛋白复合体一一凋亡体。半胱天冬酶原9在凋亡体中被激活，随后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。下游的半胱天冬酶剪切数百种细胞蛋白，并致细胞凋亡。2心力衰竭过程中参与凋亡的重要蛋白因子2.1Fas/FasLFas即CD59分子，属于TNF/神经生长因子受体家族，亦是一种跨膜蛋白。人Fas基因定位于第10号染色体（10q24）上，基因长度为2534bp，含8个内含子和9个外显子，编码319个氨基酸［3］。Fas基因分子结构由细胞外的N末端、中间的膜区及细胞内区3个部分

5、组成。丼中跨膜区位于分子中部，具有细胞凋亡信号传导作用，被称为死亡结构域。FasL是Fas的配体，是细胞表面的一种膜蛋白，抗Fas抗体、FasL或血浆sFasL均可与靶细胞表面的Fas结合，通过信号转导途径，最终诱导凋亡。死亡受体Fas在心血管疾病的发生和发展中有着重要作用。Fas配体首先结合到同源受体上，诱导受体簇和死亡受体诱导信号复合物的形成，复合物通过接头分子FADD被募集于多个caspase8的前体上，激活caspase8，再依次激活下游caspase执行因子［4］。2.2半胱胺酸天冬氨酸酶（caspases）家族蛋0众多蛋0酶均参与凋亡的发生，其中casp

6、ases在凋亡的起始和执行过程中起关键作用。在哺乳动物中，至少有14个caspase家族成员参与了凋亡的过程。它们大致被分为三大类凋亡启动因子、凋亡执行因子和炎症介导因子,构成了级联放大效应。凋亡启动因子在级联反应的上游，包括caspase2、8、9、10等，能在其他蛋G的辅助下发生自我活化并识别和激活下游的caspase。如caspase8几乎能激活所有凋亡级联反应下游的caspase而诱发凋亡，在起始者中处于核心地位［5］。凋亡执行因子在级联反应的下游，包括Caspase3、6、7等，作用于其特异性底物并导致细胞凋亡。如caspasc3，是caspase家族中最

7、重要的凋亡执行者之一，在caspases家族蛋白中，Caspase3是凋亡级联反应下游最关键的凋亡蛋白酶［6］。炎症介导因子包括caspasel、4、5和11，介导炎症反应并在死亡受体介导的细胞凋亡途径中起辅助作用。具体过程是caspase在促凋亡因子刺激下被活化，继而对底物进行特异性的水解及剪切，通过切断与周围细胞的联络、重组细胞骨架、关闭DNA复制、修复和破坏DNA及核结构等方式来参与凋亡的早期启动，并将激活的信号传递下去形成一个caspase级联反应［7］。最终启动凋亡相关的基因转录、促进生物大分子的合成，使细胞发生凋亡所特有的形态以及生化变化。2.3Bc