细胞凋亡与心力衰竭

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1、细胞凋亡与心力衰竭摘要：细胞凋亡作为细胞死亡的一种形式，最近研究表明其与心力衰竭(HF)发生发展存在联系。本文通过介绍细胞凋亡的概念、通路、调控，细胞凋亡在诱发心力衰竭、导致心脏重塑、促进心衰发展过程中的作用，及通过抑制心肌细胞凋亡治疗心衰，简要阐明了细胞凋亡与心衰的关系。关键词：细胞凋亡；心力衰竭；心室重构；治疗1细胞凋亡1.1凋亡的概念与特点细胞凋亡是由基因控制的细胞主动死亡过程，所以又被称为程序性细胞死亡(programmedcelldeath，PCD)，其形态特征为染色质固缩边集、DNA片段化、胞质浓缩、胞膜皱缩并发泡形成凋亡小体，生化上表现为DNA梯

2、形条带[1]。1.2凋亡的通路凋亡主要由两条死亡通路介导[2]：一条是死亡受体通路(外部通路)；另一条是线粒体通路，即内部通路，包括线粒体和内质网(ER)。1.2.1外部通路在外部通路[3]中，死亡配体如Fas-L和受体结合后，与Fas相关的死亡区域蛋白(FADD)相互反应，然后再与促凋亡蛋白酶8(procaspase-8)结合形成死亡诱导信号复合体(DISC)，此复合体的procaspase-8形成二聚体而激活，随后分开并激活procaspase-3而启动凋亡发生。1.2.2内部通路内部通路[4]是由大量细胞外和细胞内刺激所转导，包括细胞因子、毒素、辐射、缺

3、氧、氧化应急、缺血再灌注以及DNA损伤等。这些刺激通过BH3和Bax使线粒体膜间的细胞色素C释放至细胞质中，并与凋亡蛋白酶激活因子1(Apaf-1)及dATP结合并促使procaspase-9激活，后者激活下游caspase-3而启动凋亡发生。1.3凋亡的调控1.3.1肿瘤坏死因子家族与凋亡调控肿瘤坏死因子通过激活caspase蛋白酶、丝裂原活化蛋白激酶等途径，实现其细胞毒性、抗病毒、免疫调节及转录调节等多种生物学活性。1.3.2Bcl-2家族蛋白与凋亡调控目前已知Bcl-2基因有10余种，包括抑制凋亡基因或促进凋亡基因。促凋亡和抗凋亡蛋白在Bc1-2家族中共

4、存，提示二者的相对浓度是凋亡调控中的“变阻器”[5]。Bc1-2蛋白和Bax蛋白均属于Bc1-2家族，前者是抗凋亡蛋白，后者是促凋亡蛋白，二者蛋白水平的高低与凋亡调控直接相关。Bcl-2和Bax各自可形成同源二聚体，也可相互结合形成异源二聚体。Bcl-2与Bax所形成的异源二聚体中二者的比例决定细胞到底该向存活还是死亡的方向发展[6]。1.3.3Ca2+与凋亡调控He等[7]发现，Ca2+能结合线粒体通透性转运孔道上的金属结合位点，开放线粒体通透性转运孔道，从而诱导渗透压的改变、ATP的耗竭和线粒体的皱缩，细胞色素C释放，活化caspase-9和caspase

5、-3，而诱发细胞凋亡。1.3.4p53与凋亡调控p53基因作为一种转录因子能促进或抑制很多与细胞周期及凋亡相关基因的表达(如p21和Bax等)，因此p53可通过调节凋亡通路中多个关键因子调控凋亡。有研究表明，p53对死亡受体通路和线粒体通路均有重要作用[8,9]。2细胞凋亡与心力衰竭心肌细胞凋亡，是使心肌收缩性能下降的因素之一，它可从多个环节作用于心衰。因此，细胞凋亡的研究有助于治疗、预防心衰。2.1细胞凋亡是心衰前兆患心肌梗死的人群中，有近30%发展为心衰。心梗动物模型显示，大多数心肌细胞死亡都以凋亡为形式[10]。诱发心肌细胞凋亡的原因已证实的有：压力负荷

6、导致的机械压力、炎症反应、急性心肌缺血、缺血再灌注、氧自由基、细胞内钙离子超负荷、AngII、ALD、ET等神经内分泌激素，及TNF、干扰素γ、IL-1、表皮生长因子、转化生长因子-β1等细胞因子[11]。一方面，细胞凋亡可能是促使由代偿期向失代偿期转化的一个因素[12-14]。心梗后，在梗死区域由于缺血或缺血再灌注可造成细胞凋亡，而在非缺血区域由于受体或神经内分泌作用亦存在细胞凋亡。心梗后的细胞凋亡，不但使心肌功能进一步丧失，而且加重左室重塑，造成血流动力学的恶化并导致的临床症状出现，最终导致严重的心力衰竭。另一方面，心衰的严重程度与心肌细胞凋亡的程度呈正相

7、关。超声心动和血流动力学参数显示了心衰的严重程度和细胞凋亡易感性之间的紧密联系。最新的一项研究提示早期死亡的患者（3年内）比存活时间长的患者（7年以上）凋亡心肌细胞数目明显增多[15]。由此可见，细胞凋亡和它的触发机制在疾病早期非常活跃,且在由轻度进展为中重度心衰时起着举足轻重的作用[16]。2.2细胞凋亡在心衰发生发展过程中的作用2.2.1心梗后细胞凋亡与心脏重塑大范围的心肌梗死会引起以心室扩张和心功能减退为特征的心室重塑[17-19]，最终导致严重的慢性心力衰竭。其他因素，包括晚期心肌细胞的死亡或增生，心肌纤维化，以及各种细胞因子的表达等也与心衰的发展相关

8、[20]。非梗死区代偿性的功能亢进会导