细胞衰老与细胞凋亡.ppt

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1、第十一章细胞衰老与凋亡第一节细胞衰老（aging，senescence，senility）细胞衰老（cellsenescence)人体的自然寿命约120岁细胞衰老是细胞内部结构的衰变，细胞生理功能的衰退或丧失。正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养，其分裂次数总存在一个“极限值”。此值被称为“Hayflick”极限，亦称最大分裂次数。Hayflick界限(Hayflicklimitation)细胞体外传代次数与物种的寿命有关细胞体外传代次数与来源个体的年龄成反比.体外培养的细胞分裂能力逐渐降低组织培养细胞的分裂次数的限制（Hayflicklimitation）：50代左右人的成纤维细胞

2、：胎儿：80代成年人：40代老年人：20代分裂次数不同物种的最长寿命质膜粘度增加、流动性降低脂褐色素沉积,酶的活性发生变化如头发变灰白，由于头发基部的黑色素细胞失去了酪氨酸酶的活性所致。核核膜内陷形成皱襞,染色质呈异固缩,DNA受到损害,转录活性降低,核质比例减小.细胞内水分减少细胞收缩,原生质脱水,体积缩小.线粒体数目减少、体积肿胀、嵴退化,并出现空泡mtDNA突变或丢失高尔基体囊泡肿胀,分泌功能、运输功能退化内质网rER减少包含物糖原减少、脂肪积聚溶酶体功能低下,不能将摄入的大分子全部分解为可溶性成分,也不能及时排除一、衰老细胞的形态变化二、细胞衰老的机理主要有遗传学派（Genetic/

3、Programmedtheories）和差错学派（Errortheories）遗传学派强调衰老是遗传决定的自然演进过程差错学派强调衰老是由于细胞中的各种错误积累引起的，两者是相互统一的。（一）遗传学派1．程序性衰老（programmedsenescence）程序性衰老理论认为，生物的生长、发育、衰老和死亡都由基因程序控制的衰老实际上是某些基因依次开启或关闭的结果。2.复制性细胞衰老(replicativecellsenescence):认为是端粒不断变短所致，一般体细胞中端粒酶是没有活性的。细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。细胞DNA

4、每复制一次端粒就缩短一段，当缩短到一定程度至Hayflick点时，可能会启动DNA损伤检测点（DNAdamagecheckpoint），激活p53，引起p21表达，导致不可逆地退出细胞周期，走向衰亡。人的成纤维细胞端粒每年缩短14-18bp，可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能，能记忆细胞分裂的次数。引进端粒酶可以增加培养细胞的传代次数3．长寿基因（longevitygenes）统计学资料表明，子女的寿命与双亲的寿命有关，各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命物种的寿命主要取决于遗传物质，DNA链上可能存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。当细胞衰老时，一些衰老相关基因（S

5、AG）表达特别活跃一个37岁的成人早衰症患者正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右）（二）差错学派1.代谢废物积累（wasteproductaccumulation）细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞，引起衰老如：哺乳动物脂褐质(又称致密体、残质）的沉积脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物次级溶酶体是形成脂褐质的场所由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递，最后导致细胞衰老，如老年性痴呆（AD）就是由β-淀粉样蛋白沉积引起的。2.自由基学说（freeradicaltheories）自由基是一类瞬时形成的含

6、不成对电子的原子或功能基团自由基含有未配对电子，具有高度反应活性，可引发链式自由基反应引起DNA、蛋白质和脂类等大分子物质变性和交联损伤DNA、生物膜、重要的结构蛋白和功能蛋白，从而引起衰老各种现象的发生。主要包括：氧自由基（如羟自由基·OH）、氢自由基（·H）、碳自由基、脂自由基等，其中·OH的化学性质最活泼。人体内自由基的产生有两方面：一是环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起的外源性自由基；二是体内各种代谢反应产生的内源性自由基。主要途径有：①由线粒体呼吸链电子泄漏产生；②由过氧化物酶体的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羟化产生。清除自由基的防御系统在正常细胞内存在，包括酶系统和非酶

7、系统前者如：超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）非酶系统如：维生素E3．线粒体DNA突变（mitochondrialDNAmutation）mtDNA最容易发生突变。在线粒体氧化磷酸化生成ATP的过程中，大约有1-4%氧转化为氧自由基，因此线粒体是自由基浓度最高的细胞器。mtDNA裸露于基质，缺乏结合蛋白的保护，最易受自由基伤害催化mtDNA复制的DNA聚合酶γ不具有校正功能，复制错误频率高缺乏有效